Ryggmärgsbråck är en medfödd missbildning som uppstår under fosterlivet i samband med ryggradens utveckling. I dag vet man att den utlösande faktorn är folatbrist hos gravida.

Illustration: Carol & Mike Werner/Visuals unlimited, Inc/SPL/IBL

Ryggmärgsbråck, denna fruktade medfödda missbildning, är i dag förpassad till historien i de flesta utvecklade länder tack vare forskning som kom igång i England för drygt ett halvsekel sedan och nu firar flera jubileer.

I år firar vi 35 år sedan den första studien av K M Laurence som identifierade folatbrist som orsak till ryggmärgsbråck (neuralrörsdefekt, NTD), och 25 år sedan den definitiva studien publicerades av Brittiska medicinska forskningsrådet [1-3]. Dessa var sekundärpreventionsstudier; kvinnorna hade redan fött ett påverkat barn. Den första primärpreventionsstudien kom 1992 [4]. Det är också 40 år sedan publikationen av Smithells fallserie som visade att 6 mödrar som födde ett barn med NTD hade lägre intracellulärt folat i erytrocyter och leukocyter under första trimestern jämfört med kontrollerna [5]. Forskarna hade bestämt S-folat, Erc-folat, Lkc-askorbat, riboflavinsaturering och S-vitamin A hos fler än 900 gravida. Tio år tidigare hade Smithells och Hibbard uppmärksammat att kvinnor som födde barn med allvarliga medfödda missbildningar, inte minst NTD, också hade tecken på en rubbad folatmetabolism jämfört med mödrar med opåverkade barn [6].

Ett mera sorgligt jubileum är att det är 45 år sedan Lorber publicerade sin klassiska serie på hur illa det gick för barn med spina bifida [7]. En av oss (LHB) hörde 1975 Lorber föreläsa om sin erfarenhet och minns det såsom i dag. Slutligen är det bara några månader sedan Endre Czeizel, ledaren av den första primärpreventionsstudien mot NTD [4], gick ur tiden 10 augusti 2015.

Det är i dag svårt att föreställa sig vilken misär ryggmärgsbråck var och i vilken skräck folk levde att föda ett påverkat barn [3, 7-9]. I delar av Wales, där Laurence arbetade, men också i Nordirland och många andra områden av Storbritannien, föddes 1 på 100 barn med ryggmärgsbråck före folateran [1, 3]. Inte nog med att det var en katastrof för barnet, det kunde leda till skilsmässa och andra sociala och psykiska problem i familjen, inte minst för den äldsta dottern, som fick bistå modern; på den äldste sonen ställdes dåförtiden inte sådana krav [8]. Bedömningskriterier togs fram för att avgöra om operation var värd att utföra eller om man bara skulle låta barnet avlida. De mest kända var barnkirurgen Lorbers [7] som fann att endast 7 procent av de som överlevde hade mindre än  »crippling disability« medan de flesta hade »a quality of life inconsistent with self respect, learning capacity, happiness, and even marriage«. För att spara barnen och familjerna utdraget lidande föreslog Lorber sina på den tiden välkända »Lorber selection criteria« [6]. En del av de team som inte tillämpade ett urval, utan behandlade alla, blev med tiden bittra på att de inte hade vågat följa Lorbers och andras väg [9, 10].

Den allra första beskrivningen av någon som ansåg att NTD kunde bero på en näringsbrist kommer från en holländsk barnmorska, som rapporterade att en hög frekvens av nyfödda med NTD (cirka 2 per 1 000) under två perioder sammanföll med ovanligt dåliga skördar [3]. NTD-barnen föddes i fattiga stadsdelar med särskilt dålig tillgång på mat. Smithells observation [5] var en tydligare vägskylt. Sammalunda sågs en markant ökning i antalet NTD-barn födda på Jamaica nio månader efter cyklonen Gilbert, då det också sågs en ökning av megaloblastiska förändringar bland sickelcellanemi-patienter [3]. Den förhöjda NTD-incidensen ansågs kunna tillskrivas folatbrist, ty efter orkanen var det svårare att få tag på folatrik kost och den var också dyrare.

En milstolpe var Laurences och hans teams publicering i BMJ av den första studien som specifikt påvisade folatbrist som den största orsaken till NTD [1, 3]. De genomförde en dubbelblindad randomiserad kontrollstudie för att se om 4 mg folsyra kunde förebygga nya fall av NTD bland kvinnor som redan hade fött ett barn med NTD. Sextio kvinnor allokerades före befruktning till folat 2 gånger per dag före och under tidig graviditet och 51 fick placebo. Det fanns inga nya NTD bland de 44 mödrar som följde instruktionerna men två fall bland de icke-följsamma och fyra i placebogruppen.  Således inget fall hos dem som tog folat enligt instruktionerna, och sex fall bland dem som inte gjorde det, en skillnad som var signifikant (P = 0,04). Forskarna mätte också Erc-folat och fann att de som tog folat enligt instruktionerna hade ca två och en halv gång högre nivåer än placebogruppen, medan nivåerna hos icke-följsamma var jämförbara med placebogruppens. Slutsatsen blev att »women receiving a poor diet who are at high risk of a recurrence of foetal neural tube defects can reduce their risk either by improving their diet or by taking folate supplements« – men också att »folic acid supplementation might be a cheap, safe, and effective method of primary prevention of neural-tube defects but that this must be confirmed in a large, multicentre trial« [1]. Laurences grupp hade året tidigare publicerat att rejäl allmän kostrådgivning kunde förebygga NTD [11].

Denna studie var kulmen på många års arbete som påvisade att folatbrist kunde orsaka NTD. Olyckligtvis framstår ordvalet i efterhand som onödigt förteget. Detta kan ha berott på att studien med strikta intention-to-treat-kriterier inte var fullt statistiskt signifikant även om den enligt per-erhållen-behandling och uppnådda folatnivåer tydligt var det.

Ett annat skäl till att Laurences data ignorerades kan ha varit att Smithells grupp året före hade publicerat en rapport om att NTD kanske kunde förebyggas med en (i handeln lättillgänglig) vitaminmixtur [12]. Smithells hade haft oturen att få sin etikansökan om en placebogrupp avslagen. Detta olyckliga beslut kom att fördröja beviset för folatets roll i NTD med ett decennium.

Smithells första artikel från 1980, som visade en solklar skillnad mellan dem som fick vitaminmixtur och dem som inte erhöll detta (1 på 176 jämfört med 13 bland 260), uppdaterades senare med en mer detaljerad beskrivning där dessvärre data presenterades grumligt och otydligt [13]. En stor skillnad mellan Smithells och Laurences infallsvinklar var att Smithells inte kunde identifierade vilket vitamin – folsyra, askorbinsyra eller riboflavin – som gjorde nytta. Därtill gav Smithells forskargrupp sitt supplement 3 gånger/dag, mindre bekvämt än Laurences 2 gånger/dag, en inte helt ointressant compliancefaktor. Smithells vitaminmixtur innehöll avsevärt mindre folattillskott (0,36 mg jämfört med 4 mg) men också 4 000 IE vitamin A (ett känt teratogen) och nikotinamid. Å andra sidan var deras uppdaterade studie mycket större än Laurences (>500 kvinnor) [13]. De gjorde ytterligare en uppdatering 1983 men citerade inte Laurence, varken då [13] eller senare [14].

I efterhand kan man nog anse att folatets roll hade identifierats av Laurences team redan 1981. Icke förty, kanske på grund av deras mjuka ord i sammanfattningen och trots att det var en placebokontrollerad randomiserad dubbelblindad studie publicerad i BMJ, fick studien inte det genomslag den borde ha fått, och i en beundransvärd översiktsartikel tillstod Laurence studiens svagheter [15]. Därtill bidrog den repetetiva publiceringen av Smithells grupp, vars multivitaminstudie saknade en placebogrupp och använde en blandning med ett känt teratogen, till att sätta griller i huvudet. Det fanns också en oro över inklusionsbias bland de deltagande kvinnorna. För att utveckla både en preventions- och forskningsstrategi behövde man nu definiera huruvida det räckte med enbart folat och i så fall i vilken dos.

Från dessa utgångspunkter övertalade vissa epidemiologer det brittiska medicinska forskningsrådet att organisera en definitiv studie [2]. Det är i dag svårt att föreställa sig den kontrovers som denna studie orsakade, inklusive att det skulle vara ett slöseri med pengar [16]. I dag kan vi vara tacksamma att rejäla studier utfördes för att visa om folat var nyckeln. Den brittiska studien var internationell och följdes av ungerska och irländska studier [4, 17]. Den ungerska var unik med sin inriktning på primärprevention, medan den brittiska handlade om sekundärprevention. En kubansk studie publicerades ett år tidigare (1990), men denna ansågs inte helt randomiserad [18]. Förebyggande av NTD med folat är nu väl dokumenterat [19], och rekommendationer har utfärdats av Socialstyrelsen. Dessvärre fann man under de tidiga åren belägg för att dessa inte följdes i vårt land [20-23].

Det har också fastställts att otillräckligt folat under graviditeten leder till ökad risk även för andra missbildningar, bland annat orokraniala/orofaciala samt septumdefekter i hjärtat [3, 4, 19], och prekonceptionellt folat leder till en 20-procentig reduktion av kongenital hjärtsjukdom. Folkhälso-implikationerna världen runt är enorma. Berikning av mjöl med folsyra, som infördes för några år sedan i Latinamerikas länder (enligt mall från USA och Kanada), ledde till en snabb minskning av deras höga NTD-incidens.

För ett par år sedan fann vi ett nytt samband mellan folatbrist och hjärnans utveckling [3, 24] där plasma-homocystein (som markör för folatstatus) korrelerar till skolbetyg bland yngre tonåringar. Det är alltså möjligt att inadekvat folatintag även under uppväxtåren kan orsaka bristande utveckling av hjärnan.

Introduktionen av alfa-fetoprotein (AFP) som markör för ryggmärgsbråck minskade incidensen vid födseln. I dag känner vi AFP mer som en cancermarkör samt som del av KUB-testet för trisomi. Den nya genetiska NIPT är avsevärt bättre än KUB-testet men hitintills finns inte något bra test för NTD-defekter baserat på molekylärgenetik. Genetiska predispositioner vad gäller absorption och transport av folat spelar roll [3]. Det finns hopp om att dessa ska kunna upptäckas t ex med mikromatristeknik på cellfritt foster-DNA i moderns blod.

Den höga incidensen av NTD i delar av Storbritannien gjorde det möjligt att hitta länken till folat. Smithells var född och uppvuxen i England medan Laurence och Lorber kom dit 1938 på flykt från Berlin respektive Budapest. Czeizel, som var yngre, växte också upp i Budapest, där han kom in på NTD-forskning runt 1960 då han var med när ett ungerskt nationellt missbildningsregister startades.

Trots dessa medicinska och vetenskapliga framsteg föds fortfarande barn med ryggmärgsbråck. Detta till en del beroende på folatbrist där, som svensk forskning belyser, betydelsen av folatsubstitution kontinuerligt måste påtalas för blivande mödrar [25, 26], men även beroende på andra mekanismer såsom mutationer i utvecklingsrelaterade gener.  En fortsatt forskning inom dessa områden är nödvändig.