35 år av forskarmöda gav ett vaccin mot rotavirus

Enligt Folkhälsomyndighetens beslut har rotavirusvaccin införts i det nationella allmänna vaccinationsprogrammet för barn från och med den 1 september 2019. Hos små barn är rotavirus den vanligaste orsaken till svår magsjuka med kräkningar, vattentunna diarréer och ibland uttorkning. 

Förbättrad hygien (rent vatten och latriner i låginkomstländer) har inte nämnvärt minskat problemet. Trots en alltmer utbredd användning av vätskeersättning för att förhindra uttorkning dog år 2016 100 000–150 000 barn globalt av denna infektion.

Ruth Bishop och Ian Holmes, virologer i Melbourne, Australien, undersökte 1973 med elektronmikroskop tarmceller från barn med akut diarré: cellerna var infekterade med ett virus som på grund av att de såg ut som ett hjul fick namnet rotavirus. 

När man tidigare letat efter orsaker till diarrésjukdom var det främst bakterier som kolera och salmonella man kunde hitta. Under 70-talets senare hälft började man även leta efter rota­virus. På kolerasjukhuset i Dhaka, Bangladesh, där jag testade det koleravaccin som tagits fram i Göteborg kunde man 1977–1978 hos hälften av diarré­sjuka barn hitta rotavirus.  Liknande resultat kom från studier i bland annat Egypten och Centralafrikanska repu­bliken.

Det finns inget antiviralt medel som fungerar mot rotavirus, och då förbättrad hygien inte hade nämnvärd effekt hop­pades man på ett vaccin. På 50-talet hade man lärt sig att odla virus på cellkulturer och därmed var det möjligt att framställa vaccin. Man prövade att som vaccin ta rotavirus från diarrésjuka kalvar eller rhesusapor (jämför Jenners kokoppor mot smittkoppor). Det förstnämnda hade viss effekt när det prövades i Finland 1982–1985, men ingen effekt vid studier i ett par afrikanska länder.

Det blev därför rhesus-rotavirusvaccinet (RRV) man gick vidare med. Mannen bakom detta var virologen Albert Kapikian, anställd vid National Institutes of Health (NIH) i USA. Han hade tidigare med sitt elektronmikroskop identifierat norovirus och hepatit A-virus, men inriktade sig nu på rotavirus och inte minst möjligheten att kunna föra ut ett vaccin till den fattigare delen av världen. Alberts påtagligt filantropiska inställning hade kanske sin bakgrund i att hans föräldrar flytt undan folkmordet på armenier under första världskriget. En av hans förs­ta artiklar handlar om infektioner hos föräld­ralösa barn som vistades i ett barnhem i Washington DC – barn som han därefter hade kontakt med under många år.

Efter några förberedande amerikanska studier kom frågan om vi i Umeå (som första ort utanför Amerika) ville testa RRV-vaccinet. Kontakten hade tagits under min tid i Dhaka. 

År 1985 inleddes samarbete med Göran ­Wadell och Per Juto på virologen och undersköterskan RuthGerd Larsson. Hon tillfrågades då hon var i särklass duktigast på att ta venösa prov på riktigt små barn. Vi vaccinerade drygt 100 barn, 4–12 månader gamla: hälften fick vaccin, hälften placebo. Detta var för övrigt embryot till den verksamhet med barnvaccinstudier som sedan dess pågått vid barnkliniken på Norrlands universitetssjukhus i gott samarbete med främst Örebro, Linköping och Malmö. Föräldrarna uppskattade vaccinet då det intas peroralt: smärtfritt! Skyddseffekten mot rotavirusinfektion var dock bara 48 procent, och mot svår sjukdom 80 procent. Tyvärr fick 79 procent av barnen lätt till måttlig feber.

Då liknande resultat såväl för effekt som biverkningar erhölls i andra studier, drog man slutsatsen att det inte skulle
fungera med detta rotavirus från apa. Det finns många typer av rotavirus som kan drabba såväl människa som djur. Albert Kapikian gjorde nu så kallade genetiska rekombinanter mellan humana rotavirus­stammar och en stam från rhesusapa: en viktig komponent, vp7, hos rhesusrotavirus ersattes med vp7-proteinet från de fyra vanligaste humana serotyperna av rotavirus. Man hade nu fyra rotavirus i samma vaccin: RRV-TV. 

Den mest omfattande studien av detta vaccin gjordes 1993–1995 i Tammerfors. Knappt 2 400 barn deltog, och vaccinet visade sig vara tämligen effektivt: mot infektion var skyddet 68 procent och mot svår infektion 91 procent. Jag hade förmånen att vara opponent på avhandlingen (och kommer ihåg att såväl respondent som opponent fick ett glas sherry på handledarens rum innan vi började …). Denna finska studie bidrog starkt till att vaccinet – Rotashield – godkändes och i augusti 1998 infördes i USA:s allmänna barnvaccinationsprogram. Kapikian var glad: nu fanns ett vaccin att sända ut i världen. Efter det första året, när cirka en miljon doser givits, rapporterades i VAERS (ett passivt övervakningssystem) 15 fall av invagination, en typ av tarmvred med svåra magsmärtor. Invagination är sällsynt (i Sverige cirka 40 fall per 100 000 spädbarn) och dessa 15 fall var fler än man hade räknat med i USA: risken beräknades initialt till ett nytt fall per 4 300 vaccinerade barn, varför vaccinet snabbt drogs in. Senare analyser talade för en risk på 1 på 10 000, ännu senare 1 på 32 000, och nu har man fastnat för att det i verkligheten är mycket låg risk, vilket innebär 1–7 extra fall årligen i Sverige.  Och risken är så gott som ingen om vaccinet ges innan barnet blivit tre månader gammalt. Dessa vaccinorsakade fall – hur stor risken nu var – kunde inte accepteras i USA. Men kanske hade acceptansen varit större i länder med hög dödlighet i rotavirusinfektion.

Kapikian blev förstås extremt besviken, men arbetade vidare med kollegor runt klotet, och de två andragenerationens vaccin som senare godkänts är baserade på hans vaccinstrategi.  Det handlar om RotaTeq (Merck Sharp & Dohme, MSD) och Rotarix (Glaxo Smith Kline, GSK). I Rota­Teq har man kopplat de humana vp7-antigenerna till en rotavirusstam från kalv (i stället för till virus från apa som i Rota­shield). Vaccinet kan sägas »innehålla« fem olika virus.

Rotarix är på sitt sätt enklare: I Cincinnati, USA, hade man en rota-epidemi som visade sig orsakas av en och samma rotavirusstam. Denna humana stam (en enda serotyp) blev sedan ursprunget till vaccinet, som visat sig ge korsskydd mot andra serotyper.

Mot bakgrund av vad som hände med Rotashield tvingade de amerikanska myndigheterna industrin att genomföra omfattande studier för att se om det även med dessa vacciner fanns en risk för invagination. Ca 70 000 barn ingick under 2001–2004 i en multinationell studie (REST) av RotaTeq. Sverige bidrog med 625 barn, varav 140 från Umeå. Studiesköterskan Margareta Bäckman (som varit med oss i vaccinprövningar under 25 år) fann det svårt med rekryteringen: föräldrar visste inte att rotavirus fanns. Vet dagens föräldrar det? Totalt hittade man efter ett år 13 fall av invagination bland barnen som fått vaccin och 15 i placebogruppen. Man tyckte sig därför kunna påstå att RotaTeq inte har någon association till invagination.

Även GSK fick göra en studie med cirka 65 000 barn. Man fann nio fall av invagination i vaccingruppen mot 16 i placebogruppen; även detta vaccin ser alltså ut att gå fritt från koppling till invagination.

De första studierna av rotavacciner, såväl på NIH som i Umeå, bekostades med allmänna/statliga medel. När man kommer till studier av effekt och ovanliga biverkningar behöver man oftast hjälp av industrin. Vad kostar en studie av 70 000 barn? 

I regeringspropositionen 2016/17:50, om »Kunskap i samverkan«, talas det om det önskvärda i samarbete mellan akademi, näringsliv och offentlig sektor. Läkemedelsindustrin kan – ibland med rätta – kritiseras. Det ligger visserligen i industrins intresse att tjäna pengar, men även att främja folkhälsan. Samverkan är nödvändig, men kräver öppenhet. 

Såväl RotaTeq som Rotarix har bra effekt: skyddet mot alla former av rotavirusinfektion är ca 75 procent och mot de allra allvarligaste med intorkning cirka 95–100 procent.  Dessa säkra och effektiva vacciner godkändes i Europa år 2006 och hamnade snabbt i ländernas vaccina­tionsprogram: exempelvis Finland 2009 och Norge 2014. I april 2017 ingick rotavirusvaccination i barnvaccinationsprogram i 90 länder, och globalt hade runt 300 miljoner doser distribuerats.

När man ska införa ett nytt vaccin måste man veta om sjukdomen ifråga är vanlig i landet och hur stora problem den ger.  Redan 1985 var jag oppo­nent på Ingrid Uhnoos avhandling om akut diarré­sjukdom hos svenska barn med inriktning på rotavirus och enteriska adenovirus (det senare en upptäckt av hennes handledare Göran Wadell). Hon kunde visa att 52 procent av sjukhusvårdade barn i Uppsala med svår diarrésjukdom var infekterade med rotavirus.

Några europeiska barnläkare slog sig ihop med vaccintillverkaren MSD och genomförde 2004–2005 en prospektiv multi­centerstudie (REVEAL). Man sökte i ett par olika länder ett geografiskt begränsat område med en medelstor stad (100 000–150 000) samt landsbygdsbefolkning på cirka 100 000 invånare. Västerbottens län tycktes passa bra, och barnklinikerna i Skellefteå och Umeå samt barnmottagningar och 13 vårdcentraler ingick. Totalt fann vi på ett år cirka 700 barn med akut magsjuka. Av dem som vårdades på våra avdelningar, oftast med dropp, hade 77 procent en rotavirusinfektion. Jämfört med andra länder i Europa – där ett besök hos privatpraktiserande barn- eller allmänläkare är norm – var det hos oss relativt få som kontaktade vårdcentral. Man kan gissa att den rådgivning som ges per telefon av sköterskor på BVC eller 1177 resulterat i att få familjer tycker sig behöva träffa en läkare.

Ansvariga myndigheter var inte imponerade av studien, främst då den ju sponsrats av medel från »Big Pharma«.

Ett par år senare gjordes, med Smittskyddsinstitutet som huvudman, en liknande men mer omfattande studie vid fyra barnkliniker: tre i storstad, en i Umeå. Incidensen sjukhusvård på grund av rotavirus varierade från 280 per 100 000 barn under 5 års ålder i Göteborg till 542 i Umeå. Att betydligt fler barn i Umeå sjukhusvårdades kan bero på att vi har stora avstånd och svårt att skicka hem barnen, men även på att barnen i Umeå oftare hade rotavirus (svårare sjukdom): 62 procent mot 41 procent. Baserat på bland annat dessa två studier har man beräknat att årligen cirka 2 100 barn under 5 års ålder vårdas på svenska sjukhus med rotavirusinfektion.

I Sverige har vaccinet redan införts i tio regioner: i Jönköping och Stockholms län redan år 2014. Man har kunnat se en minskning av antalet barn som söker vård eller vårdas på sjukhus med rotavirusinfektion.

I Danmark har vaccinet inte införts; man hänvisar till att infektionen med rotavirus i våra länder oftast har ett godartat förlopp och en låg dödlighet. De övriga nordiska länderna, inklusive Sverige, har tagit hänsyn till att de drabbade barnen faktiskt kan vara svårt sjuka och att tillståndet blir en belastning för såväl barn och familj som sjukvård. Rotavirus­barnen läggs in på våra avdelningar i en tid där det redan kan finnas svårt sjuka barn med influensa och RS-virus. Det sägs att landet kan spara 120 miljoner kronor på att införa vaccinet. 

Efter vår studie 1985 har det alltså tagit nästan 35 år innan vaccinet införts i vårt land. Något att fundera på när man i medierna kan läsa om entusiastiska kollegor som tyckt sig finna boten mot den ena eller andra sjukdomen, »kanske möjlig att ha i vården om 5–10 år …«.