Niemann–Picks sjukdom typ C

Inom neurologi och psykiatri finns ett stort antal patienter med vanliga diagnoser som psykossjukdom, depression eller bipolär sjukdom, där ingen underliggande sjukdomsorsak identifieras. I sällsynta fall kan en noggrann klinisk undersökning i kombination med specifika laboratorietest leda till diagnos av en ärftlig inlagringssjukdom hos dessa patienter. En sådan diagnos kan betyda mycket för att förklara sjukdomen för patienten och anhöriga och kan möjliggöra specifik behandling. Atypiska, behandlingsresistenta eller progressiva neurologiska och psykiatriska symtom utan känd etiologi bör därför väcka frågan om fördjupad utvidgad utredning. Här beskrivs ett fall av den lysosomala sjukdomen Niemann–Pick typ C hos en vuxen patient med diagnosen schizofreni. Trots att symtomen debuterade i sena tonåren ställdes korrekt diagnos först 25 år senare. 

Niemann–Pick typ C

Den autosomalt recessivt ärftliga sjukdomen Niemann–Pick typ C beror på förändringar i generna NPC1 (95 procent av patienterna) eller NPC2 [1]. Dessa gener kodar för proteinerna NPC1 och NPC2 som samverkar i intracellulär transport av kolesterol och andra lipider. Vid Niemann–Pick typ C påverkas cellernas interna transportmekanism, och lipider ansamlas i lysosomer och endosomer. Detta leder till förändrad cellfunktion och celldöd. Incidensen av sjukdomen har angetts till cirka 1/120 000 födda, men det finns troligen ett mörkertal, särskilt för patienter med sen sjukdomsdebut. Sjukdomen är progressiv och dödlig, men sedan några år tillbaka finns ett godkänt läkemedel (miglustat) som tros begränsa ansamlingen av toxiska lipider och ha en stabiliserande effekt på de neurologiska symtomen [2, 3]. Det pågår även behandlingsförsök med andra substanser, som har visat sig vara lovande i djurförsök [4].

Niemann–Pick typ C har stor klinisk heterogenitet. Debutsymtomen kan komma från levern, mjälten, lungorna eller hjärnan [5]. De flesta patienter är barn, men en del får sina första symtom som tonåringar eller vuxna. Nyligen beskrevs en tysk screening av 189 patienter (15–51 år). Patienterna hade en kombination av psykiatriska och neurologiska symtom av oklar etiologi, och genetisk analys visade att 19 patienter hade NPC1 [6]. Bland vuxna patienter är medelåldern för debut av neurologiska eller psykiatriska symtom omkring 25 år, men det har rapporterats om patienter som varit över 50 år vid symtomdebut [5, 7].

Det vanligaste debutsymtomet hos vuxna är psykiatriska problem (psykos, depression, bipolär sjukdom eller tvångssyndrom) (38 procent), följt av kognitiva besvär utan övriga psykiatriska symtom (23 procent), ataxi (20 procent), dystoni (11 procent) och vertikal supranukleär blickpares (8 procent) [5]. I flera fall har patienterna tidigare haft hepatomegali eller splenomegali (ofta asymtomatisk, stabil eller övergående). Efter debuten tillkommer successivt symtom från djupt liggande delar av hjärnan (basala ganglier, cerebellum och hjärnstammen). Patienterna dör i medeltal 13 år efter att de neurologiska eller psykiatriska symtomen debuterat [5].

Fallbeskrivning

Detta fall gäller en 44-årig man med eget boende, men med personlig assistans dygnet runt på grund av kraftiga och okontrollerbara hyperkinesier samt frekventa fall. Mannen insjuknade i 18-årsåldern i en psykosliknande bild och vårdades inom psykiatrin. Neuroleptika i mycket höga doser hade inte påverkat symtomen nämnvärt. Han utvärderades neurologiskt 1999 och tardiv dyskinesi föreslogs då som diagnos. Senare har det vid ett tillfälle i den neurologiska utvärderingen beskrivits en suspekt vertikal oftalmoplegi. Undersökningar gjorda med skintigrafi (SPECT, enfotonstomografi) EEG och magnetisk resonanstomografi (MRT) har varit normala. 

Lumbalpunktion för analys av likvorproteiner gjordes 2007 och 2011. Axonskademarkören tau var lätt ökad 2007 och något lägre 2011 (480–291 ng/l, kontrollområde 42 var normal men sjönk mellan provtagningarna (891–570 ng/l, kontrollområde >450 ng/l). Vi har tidigare sett ökade nivåer av tau hos NPC1-patienter [9], och i egna opublicerade data från en longitudinell studie av två andra NPC1-patienter har vi precis som här sett kontinuerligt sjunkande nivåer av β-amyloid₄₂. Det är sedan tidigare känt att β-amyloid₄₂ är sänkt i likvor vid vissa demenssjukdomar, framför allt vid Alzheimers sjukdom.

Hösten 2011 föreslog en kollega väl insatt i metabola ärftliga neurologiska sjukdomar att ett behandlingsbart tillstånd som Niemann–Pick typ C kunde vara en möjlig diagnos. En hudbiopsi skickades till laboratoriet för neurokemi vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Mölndal. Från biopsin odlades fibroblaster för filipinfärgning. Filipin är ett fluorescerande ämne som binder till kolesterol. Eftersom NPC-fibroblaster ansamlar kolesterol i distinkta vesiklar kan filipinfärgning användas för diagnostik (men skiljer inte mellan sjukdom orsakad av mutationer i NPC1 respektive NPC2). Provet från patienten i fallbeskrivningen var tydligt positivt (Figur 1). Ett positivt resultat bör alltid bekräftas med genanalys. DNA skickades därför till Academic Medical Center i Amsterdam för analys av NPC1-genen (kromosom 18q11-q12) som visade att patienten var sammansatt heterozygot (compound-heterozygot) för två olika mutationer. Den ena (c.1607C>T) orsakar ett aminosyraskifte av en starkt konserverad aminosyra. Denna mutation är troligen sjukdomsorsakande. Den andra mutationen (c.3318G>A) introducerar ett nytt så kallat splitsningsställe för exon 22, vilket leder till en förskjutning av läsramen och ett prematurt stoppkodon. Dessa mutationer har inte beskrivits tidigare, men kommer att registreras i den internationella NPC-databasen. 

Efter att diagnosen Niemann–Pick typ C ställts startades behandling med miglustat i april 2012. När man nått upp i full dos, 600 mg, visade den kliniska utvärderingen efter sex veckor förändringar i patientens tillstånd. Den mest påtagliga förändringen var att patienten efter ett decenniums mutism börjat yttra enkla men helt adekvata meningar.

Diskussion

En noggrann utredning av patienter med vanliga neurologiska eller psykiatriska symtom kan leda till korrekt diagnos av ovanliga sjukdomar även många år efter symtomdebut. Det finns internationella beskrivningar av Niemann–Pick typ C med debut i vuxen ålder men vi känner inte till något motsvarande svenskt fall. Det finns sannolikt fler fall av odiagnostiserad Niemann–Pick typ C bland svenska patienter med kroniska hjärnsjukdomar av oklar etiologi. Det har till och med föreslagits att den hos äldre kan förväxlas med vanliga demenssjukdomar som Alzheimers sjukdom [5]. Viktiga kliniska »röda flaggor« är vertikal supranukleär blickpares, gelastisk kataplexi kombinerat med psykiatriska och kognitiva besvär i unga år och terapiresistenta psykoser kombinerat med neurologiska symtom som dystoni och gångrubbningar.

Som det aktuella fallet visar kan en korrekt diagnos av en neurologisk inlagringssjukdom ge möjlighet till specifik behandling. Diagnosen kan också ge viktig information till patienten och anhöriga. Samtidiga progressiva eller behandlingsresistenta neurologiska och psykiatriska symtom bör därför ge anledning till utvidgad utredning. Vi uppmuntrar kliniker med sådana patienter att kontakta ett specialistcentrum för att diskutera möjligheten till utredning av sällsynta neurologiska inlagringssjukdomar.

Patienten och hans anhöriga har gett tillstånd till publicering.