Ritonavir är en proteashämmare som används som tillägg till andra proteashämmare för att öka koncentrationen och därmed effekten av dessa vid behandling av hiv-infektion. Ritonavir är en potent hämmare av enzymet CYP3A4, vilket leder till ökade koncentrationer av ämnen som metaboliseras via detta enzym [1]. Kortikosterioder (t ex triamcinolon och metylprednisolon) metaboliseras via CYP3A4, och flera fall av Cushings syndrom har rapporterats hos patienter som behandlats parallellt med proteashämmare och kortikosteroider i olika beredningar (injektioner, inhalationer, intraartikulärt, intraokulärt) [2-9]. 

Vid plötslig utsättning av steroidbehandlingen har det beskrivits fall av sekundär binjurebarkssvikt [2, 6, 8, 10-14]. Sekundär binjurebarkssvikt är ett poten­tiellt livshotande tillstånd, varför vi vill öka medvetenheten om interaktionen mellan proteashämmare och kortikosteroider. Som illustration beskriver vi här ett fall där en patient med ritonavirbehandling utvecklade total sekundär binjurebarkssvikt efter en enstaka injektion kortison i axelleden. 

Fallbeskrivning

Patienten var en 47-årig kvinna som sedan många år levde med hiv, med välkontrollerade virusnivåer under pågående antiretroviral behandling (ritonavir­ i tillägg till darunavir och emtricitabin/tenofovir). I anamnesen i övrigt fanns Sjögrens syndrom, som bedömts som möjligen sekundär till hivdiagnosen med symtom i form av polyartrit, trötthet och siccasymtom.

På grund av ökad ledsmärta fick hon en lokal steroidinjektion i form av triamcinolon (Lederspan) i sin högra axel. Cirka 3 veckor senare sökte hon till akutmottagningen. Hon uppgav då att hon sedan injektionen noterat ökat ödem, framför allt i ansiktet men även generellt. Hon kände sig allmänt tröttare och hade ledvärk, dock inte mer än vanligt. Provtagning visade antydd anemi, trombocytopeni och hypoalbuminemi. Patienten lades in för vidare utredning. 

På avdelningen uppmärksammades att patienten hade cushingoida drag med ansiktsrundning, rodnad, supraklavikulär utfyllnad och ödem. Provtagning visade S-kortisol <15 nmol/l och S-ACTH <0,50 pmol/l. Patienten uppgav 3 kilos viktuppgång och normal aptit. Hon förnekade illamående, kräkningar eller buksmärta. Led- och muskelvärken var oförändrad. Blodtrycket var normalt. Patienten förnekade exogen steroidtillförsel i någon form, förutom den tidigare ledinjektionen hon fått. 

Upprepade provtagningar under de närmaste veckorna visade fortsatt S-kortisol <15 nmol/l. Patienten förnekade uppenbara symtom på kortisolbrist, men hydrokortisonsubstitution sattes in och regelbunden uppföljning planerades. 

Den bakomliggande läkemedelsinteraktionen mellan ritanavir och triamcinolon uppmärksammades genom kontakt med den regionala läkemedelsinformationscentralen Karolic. 

Vid uppföljande kontroller trappades hydrokortisonbehandlingen successivt ner i takt med att S-kortisolvärdena långsamt steg. Knappt 1 år efter vår första kontakt med patienten var hon kortisonfri med normaliserade S-kortisolnivåer. Hennes cushingoida habitus hade gradvis gått i regress, men tröttheten och ledvärken kvarstod.

Diskussion

Detta fall belyser risken att utveckla sekundär binjure­barkssvikt vid steroidbehandling i kombination med antiretrovirala proteashämmare. En kombination av dessa läkemedel är sannolikt inte helt ovanlig och kan förekomma inom ett flertal specialiteter. Många hivläkemedel har en stor interaktionspotential, vilket man också bör höja medvetenheten kring inom alla specialiteter. 

I en nyligen publicerad artikel rapporterades att 11,1 procent av patienter med proteashämmande behandling i kombination med lokala steroidinjektioner utvecklade dysfunktion i hypotalamus–hypofys–binjureaxeln (HPA-axeln). Den största riskfaktorn för HPA-dysfunktion var >2 steroidinjektioner inom 6 månader [2]. 

Sekundär binjurebarkssvikt har dock rapporterats efter endast en enstaka intraartikulär injektion [8], såsom hos vår patient. De flesta tidigare beskrivna fallen av sekundär binjurebarkssvikt har uppstått vid inhalationsbehandling med flutikason [11, 15], men även andra kortikosteroider i kombination med proteashämmande behandling innebär en risk för sekundär binjurebarkssvikt [12, 16]. Risken för allvarlig interaktion beror också på i vilken utsträckning metabolismen sker via CYP3A4. Flutikason och triam­cinolon metaboliseras till stor del via detta enzym. Effekten blir mindre uttalad för prednisolon, som i mind­re utsträckning metaboliseras via denna väg. 

Tidsspannet mellan start av steroidbehandlingen och HPA-dysfunktion förefaller vara mycket varierande [15]. Medeltiden till debutsymtom av binjurebarks­svikt har rapporterats till ca 7 månader [11]. Tiden för återhämtning av HPA-axeln tycks också variera, från några månader upp till flera år [2]. Det finns inget sätt att förutspå vilka patienter som kommer att utveckla påverkan på HPA-axeln, och det kan även vara svårt att kliniskt misstänka och särskilja eventuella symtom från den underliggande sjukdomen och behandlingen [5, 17]. Symtom av sekundär binjurebarkssvikt, såsom trötthet, svaghet, illamående, kräkning, diarré och viktnedgång, är diffusa och ospecifika och kan därmed lätt misstolkas av såväl patient som doktor. 

Studier av patienter med enbart kortikosteroidbehandling, dvs utan proteashämmare, har visat att hämningen av HPA-axeln kan kvarstå från ­veckor till över 1 år [18]. Graden av hämning av HPA-axeln brukar korrelera till dos och typ av steroidberedning. Hos patienter med proteashämmande behandling kan där­emot uttalad nedsättning av HPA-axelns funktion uppstå redan vid låga steroiddoser och oberoende av admini­strationssätt [2, 6, 8, 10-14]. Patienter med proteashämmare har rapporterats behöva hydrokortisonsubstitution i över 3 års tid [2].

Tät uppföljning rekommenderas, framför allt hos de patienter som utvecklat Cushings syndrom. Ett morgonkortisolvärde <100 nmol/l indikerar svikt i HPA-axeln [19], men för att säkert fastställa diagnosen krävs ett stimuleringstest. Tolkningen av stimuleringstestet kan vara svår och bör ske i samråd med endokrinolog. Substitutionsbehandling bör ske med peroralt hydrokortison, 15–30 mg dagligen. 

Patienter med binjurebarkssvikt måste informeras och utbildas om dosökning i samband med stress och infektion, och de bör också bära ett särskilt patientkort med instruktioner vid akuta tillbud. Läkare som sköter patienter som står under hivbehandling bör betona risken för interaktioner såväl för patienten som för andra läkare involverade i patientens vård. 

Databaser med information om läkemedelsinter­aktion kan vara ett bra hjälpmedel och finns ofta integrerade i själva journalsystemet, t ex http://janusinfo.se/Beslutsstod/Janusmed-interaktioner-och-riskprofil/. För hivläkemedelsinteraktioner specifikt kan man söka i t ex http://www.hiv-druginteractions.org/

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Isabella Ekheden har hjälpt till med diagnostik av patienten via Karolic.