Psoriasis är mer än bara en hudsjukdom

Redan 1986 publicerades ett arbete som lade fram hypotesen att måttlig till svår psoriasis är associerad med andra sjukdomar som hypertoni, hjärtinfarkt och diabetes [1]. 1995 bekräftades detta då man fann ökad förekomst av diabetes och hjärtinsufficiens vid måttlig till svår psoriasis [2]. Sambandet förklarades då i första hand med patienternas livsstil, eftersom även rökning och regelbunden överkonsumtion av alkohol var vanligare i denna grupp än hos övriga befolkningen. 

Under de följande åren tillkom flera studier som tog hänsyn till dessa riskfaktorer, men sambandet kvarstod ändå [3, 4], och man beskrev nu psoriasis som en genetiskt förutbestämd kronisk, inflammatorisk systemsjukdom och inte bara som en sjukdom begränsad till huden. 

Många studier tyder nu på ett samband mellan måttlig till svår psoriasis och bl a rökning, övervikt, hypertoni och metabola syndromet (Fakta 1) [5-10]. I mötet med patienter är det viktigt att veta att kardiovaskulära riskfaktorer är överrepresenterade och underdiagnostiserade hos patienter med måttlig till svår psoriasis [11] och att dessa patienter löper risk att dö i snitt 4 år tidigare än patienter utan psoriasis [12]. Det är därför viktigt att sprida kunskapen om sambandet mellan psoriasis och risk för hjärt–kärlsjukdom. 

Patienter med måttlig till svår psoriasis bör undersökas regelbundet och behandlas för högt blodtryck, hyperlipidemi, diabetes mellitus, rökning och övervikt. Införandet av riktlinjer för screening för olika riskfaktorer hos patienter med psoriasis skulle underlätta primärprevention. Svensk reumatologisk förening har utarbetat riktlinjer för patienter med reumatoid artrit, vilka också har ökad risk att drabbas av kardiovaskulära sjukdomar [13]. En modifierad version av dessa riktlinjer borde kunna användas vid handläggning av patienter med psoriasis. 

Ökad risk för metabola syndromet

Enligt en enhetlig definition från 2009 är metabola syndromet en kombination av förhöjda triglycerider, lågt HDL-kolesterol, ökat fasteblodsocker, förhöjt blodtryck och ökat bukomfång [14]. Tre av dessa fem kriterier krävs för att ställa diagnosen. Redan i en av de första epidemiologiska studierna om förekomst av samsjuklighet vid psoriasis hittade man en ökad prevalens av alla fem faktorer [2], och resultatet kunde sedan reproduceras i ett flertal studier [15-19]. Det är känt att patienter med svår psoriasis ofta har en ohälsosam livsstil (alkohol, rökning, övervikt), som i sig kan öka risken för utveckling av metabola syndromet. De flesta stora epidemiologiska studier inom området har dock tagit hänsyn till dessa riskfaktorer. 

En aktuell studie i Storbritannien inkluderande 4 065 patienter med psoriasis och 40 650 kontroller visade ett signifikant samband mellan psoriasis och metabola syndromet [20]. Risken för utveckling av metabola syndromet ökar med svårighetsgrad av psoriasis; detta dos–responssamband tyder på att måttlig till svår psoriasis i sig kan vara en oberoende riskfaktor. Undersökningar som studerat insulinresistens och dess koppling till svårighetsgrad av psoriasis (Psoriasis area and severity index, PASI) (Fakta 2) har visat en positiv korrelation mellan hög PASI-poäng (dvs svårare psoriasis) och minskad insulinsekretion och ökad serumkoncentration av resistin, en adipokin som är förhöjd vid insulinresistens [21, 22]. 

Övervikt, nikotin och alkohol påverkar psoriasis

Flera studier visar att patienter med psoriasis röker i större utsträckning [23-32], dricker mer alkohol [1, 33-35] och i snitt är mer överviktiga [1, 2, 23, 26, 36] än övriga befolkningen. Dessa faktorer innebär inte bara större risk för försämring av psoriasis utan kan möjligen vara utlösande faktorer för utveckling av psoriasis hos patienter med genetisk predisposition. 

I en prospektiv studie i USA följdes under 1991–2005 totalt 78 626 sjuksköterskor, och man kunde visa att fetma, viktökning och högre midja–höftkvot var associerade med ökad risk att utveckla psoriasis. Man såg dessutom att högre BMI medförde högre risk och att BMI under 21,0 var associerat med minskad risk för psoriasisutveckling (relativ risk 0,81) [37]. 

Psoriasis i sig har dessutom visats vara en oberoende riskfaktor (relativ risk 1,63) för att utveckla diabetes även efter justering för ålder, BMI, rökning, alkohol och psykisk sjukdom [38]. Övervikt, framför allt bukfetma, kan leda till kronisk systemisk inflammation. Vid övervikt observeras makrofager infiltrera fettvävnaden, och tillsammans med fettceller producerar de bl a tumörnekrosfaktor alfa (TNFα) och interleukin-6 (IL-6) [39-41]. Detta kan vara en möjlig koppling till försämring eller utveckling av psoriasis. 

Betydelsen av viktnedgång för överviktiga patienter med psoriasis bekräftas av en italiensk studie från 2008, vilken visar att aktiv viktnedgång signifikant förbättrar svaret på behandling med ciklosporin (3 mg/kg kroppsvikt) jämfört med obehandlad övervikt [42]. Att viktminskning har en positiv inverkan på behandlingseffekt stöds även av fallrapporter som beskriver en förbättring av psoriasis efter gastrisk bypass-operation [43-45]. Vår uppfattning är att man med hänsyn till dessa fynd bör informera patienter om sambandet mellan övervikt och psoriasis och erbjuda hjälp med livsstilsförändringar som kan leda till viktnedgång.

Nya epidemiologiska data visar att rökning är en oberoende riskfaktor för utveckling av psoriasis och korrelerar till antal cigaretter och hur länge man har rökt (paketår) [46]. Dessutom finns ett samband mellan grad av rökning och svårighetsgrad av psoriasis (dos–responsrelation), vilket kan tyda på ett direkt orsakssamband. 

Precis som för övervikt och rökning finns det evidens även för ett samband mellan psoriasis och alkoholkonsumtion. En tysk studie av sjukhusvårdade patienter visar att alkoholintaget är högre hos patienter med svår psoriasis [47], och en finsk fall–kontrollstudie visar samma resultat för mottagningspatienter [48]. En studie i Storbritannien visar ett signifikant samband mellan depression, svårighetsgrad av psoriasis och alkoholintag [49]. 

Övervikt, rökning och alkohol är potentiella triggerfaktorer för psoriasis, och patienterna måste informeras om sambandet. Stöd för att kunna sluta röka eller dricka ska erbjudas.Val av systembehandling måste ta hänsyn till alkoholintag, eftersom alkoholmissbruk är en kontraindikation för metotrexatbehandling. 

Ökad kardiovaskulär morbiditet 

Den vanligaste dödsorsaken i Sverige är hjärt–kärlsjukdomar, som utgör dödsorsak för 41 procent av kvinnorna och för 39 procent av männen [50]. Många studier visar på ett samband mellan psoriasis och kardiovaskulära sjukdomar [16, 51, 52]. Redan 2004 visades utifrån svenska data på ökad risk för död i kardiovaskulära sjukdomar hos yngre patienter med svår psoriasis [53]. 

En nyligen publicerad kohortstudie från Danmark under 1997–2006 inkluderade 34 371 patienter med lindrig psoriasis och 2 621 patienter med svår psoriasis, vilka sedan jämfördes med 4 miljoner kontroller [54]. Studien visar att framför allt svår psoriasis, men även lindrig, är associerad med ökad risk för kardiovaskulära händelser. Svår psoriasis ökade risken för kardiovaskulära händelser (relativ risk 1,57). 

En annan stor databasstudie i Storbritannien under 1987–2002 inkluderade 127 139 patienter med lindrig psoriasis och 3 837 med svår psoriasis, vilka jämfördes med drygt en halv miljon kontroller [55]. Resultaten visar att framför allt patienter i 30-årsåldern med svår psoriasis har en mycket högre risk för hjärtinfarkt än normalbefolkningen (relativ risk 3,10). 

En aktuell studie från 2010 visar att patienter med svår psoriasis har ökad kardiovaskulär mortalitet och att psoriasis i sig är en lika stor riskfaktor för kardiovaskulär mortalitet som rökning, hypertoni och dyslipidemi [56]. En nypublicerad studie visar dessutom att patienter med medelsvår till svår psoriasis förutom sin psoriasis har ytterligare 2 eller 3 kända riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom i 59 procent respektive 29 procent av fallen [11].

Associationen mellan psoriasis och ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar bekräftas i många epidemiologiska observationsstudier. De flesta har korrigerats för potentiella förväxlingsfaktorer, vilket skulle kunna tala för ett direkt orsakssamband med psoriasis. Dock är frågan om ett orsakssamband inte helt okontroversiell, eftersom det finns ett fåtal epidemiologiska studier där man inte kunnat bekräfta sambandet efter det att man korrigerat för förväxlingsfaktorer [57, 58].

Det behövs flera stora prospektiva epidemiologiska studier för att kunna visa om psoriasis är en oberoende riskfaktor för utveckling av kardiovaskulära sjukdomar eller inte. För att kunna visa ett sådant samband är det viktigt att studier justeras för de klassiska kardiovaskulära riskfaktorerna, som är vanligare hos patienter med psoriasis [26, 37, 46]. Epidemiologiska studier, framför allt registerstudier, har inte alltid dataunderlag för att kunna ta hänsyn till dessa riskfaktorer, eftersom registren inte alltid är designade för att svara på studiernas exakta frågeställning. Dessutom utgör ytterligare riskfaktorer, t ex stress och depression, ett problem eftersom de är svåra att kontrollera. 

Kanske gemensamma inflammatoriska patomekanismer 

Det finns hypoteser som försöker förklara ett möjligt orsakssamband mellan psoriasis och samsjuklighet i hjärt–kärlsjukdom och metabola syndromet. I hypotesen »the psoriatic march« [59] utgår man från psoriasis som orsak till systemisk inflammation, vilket inducerar insulinresistens samt endotelcellsdysfunktion som leder till ateroskleros och slutligen hjärtinfarkt eller stroke. 

Psoriasis är en Th (T-hjälparcell)-1- och Th-17-dominerad inflammation, och sjukdomen karakteriseras av aktivering och expansion av Th-1-/Th-17-celler, antigenpresenterande celler och Th-1-/Th-17-cytokiner. Samtidigt är den kroniska Th-1-inflammationen en viktig faktor för patofysiologin som leder till metabola syndromet, diabetes, ateroskleros och hjärtinfarkt [60, 61]. Dessutom kan inflammatoriska molekyler eller hormoner som produceras i samband med diabetes, ateroskleros, övervikt och alkohol påverka benägenheten för att insjukna i psoriasis och/eller försämra sjukdomen. Till exempel ses förhöjda Th-1-inflammatoriska cytokiner som TNFα hos överviktiga patienter [37]. Även alkohol påverkar immunsystemet [62, 63] genom ökad produktion av TNFα [64]. 

Nya resultat visar även att Th-17-cytokiner som IL-12, IL-17 och IL-23 spelar en viktig roll i utvecklingen av psoriasis och att de är involverade i metabola syndromet [65], ateroskleros [66, 67] och andra autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar [68, 69]. Nikotin stimulerar immunmodulerande celler som är centrala i utvecklingen av psoriasis, t ex dendritiska celler, makrofager och keratinocyter. Dessa celler frisätter cytokiner som aktiverar T-lymfocyter och underhåller kronisk inflammation. Rökning frisätter dessutom fria radikaler som stimulerar intracellulära signalvägar (MAPK, NFκB, JAK-STAT), vilka spelar en viktig roll i patogenesen av psoriasis [70]. 

Konsekvenser i den kliniska vardagen

Måttlig till svår psoriasis är associerad med ökad prevalens och dödlighet i hjärt–kärlsjukdomar. Man vet dessutom att kardiovaskulära riskfaktorer är underdiagnostiserade och underbehandlade hos patienter med psoriasis [11]. Därför är det angeläget att regelbundet följa upp patienter med måttlig till svår psoriasis (ca 50 000 patienter i Sverige) och tidigt identifiera riskpatienterna och behandla högt blodtryck, hyperlipidemi, diabetes, rökning och övervikt. 

Ännu finns inga riktlinjer i Sverige för uppföljning av samsjuklighet hos patienter med psoriasis. Att definiera sådana riktlinjer är en viktig uppgift för framtiden. Det finns rekommendationer [71] om hur man skulle kunna följa patienter med medelsvår till svår psoriasis genom att t ex mäta blodtryck, vikt och BMI vartannat år samt genom att följa blodlipider och blodglukos vart femte år. I Tyskland har man utvecklat en checklista för screening av patienter med psoriasis, http://www.psonet.de, som utöver de nämnda rekommendationerna [71] även innebär samtal om livsstil (vikt, rökning, motion och diet). 

Psoriasisförbundet har startat en mycket värdefull kampanj (»Må bra med psoriasis«) för att underlätta och hjälpa till med livsstilsförändringar samt informera om att alkohol, rökning, stress och övervikt försämrar psoriasis och ökar risken för samsjuklighet. 

Patienter behöver också beredas möjlighet att delta i program för livsstils- och stressintervention. Alla läkare som behandlar patienter med psoriasis ska informera sina patienter om riskerna för samsjuklighet och motivera till fortsatt utredning och behandling via primärvården. Det finns även vissa data som talar för att effektiv systembehandling, när patientens hudsjukdom så kräver, kan minska den inflammatoriska bördan [72-75] och därmed minska risken för hjärtinfarkt och debut av diabetes.

För att få en fungerande primärprevention, uppföljning och behandling av våra psoriasispatienter behövs ett bättre samarbete mellan dermatologer, distriktsläkare och andra specialister, t ex kardiologer och endokrinologer. Detta skulle kunna minska risken för utveckling av metabola syndromet med diabetes och hjärt–kärlsjukdomar – och därmed förhoppningsvis förhindra onödigt lidande och för tidig död.