Venös trombos vid graviditet och assisterad befruktning

Graviditet ökar risken för venös tromboembolism (VTE) ca 10 gånger, och förekomsten i Sverige har rapporterats vara 13 på 10 000 graviditeter [1]. Hälften av dessa tromboser inträffar under graviditeten och hälften under de tolv första veckorna efter förlossningen. VTE är i västvärlden en av de vanligaste orsakerna till maternell död i samband med graviditet [2]. Användning av Hem-ARG:s (arbets- och referensgrupp för hemostasfrågor) trombosprofylaxalgoritm beräknas minska den totala mödramortaliteten med ca 8 procent, framför allt genom att minska risken för lungemboli post partum [3]. Risken för posttrombotiskt syndrom är också förhöjd, speciellt efter VTE post partum [4]. Orsaken är sannolikt att benens proximala vener är engagerade [4, 5].

Denna artikel är en uppdaterad översikt över hur riskberäkning görs och vilka kvinnor som rekommenderas trombosprofylax i samband med graviditet och assisterad befruktning enligt nationella riktlinjer [6, 7]. Över 95 procent av kvinnor med ökad risk för trombos kan klassificeras enkelt och effektivt med Hem-ARG:s algoritm. Råd ges om initiering, dos och duration av trombosprofylax beroende på summan av riskpoäng.

Trombosprofylax och riskbedömning

För bedömning av risken för VTE under graviditet och puerperium rekommenderas utredning avseende förekomst av ärftlig trombofili hos kvinnor med akut eller tidigare VTE och vid uttalad hereditet för trombos. Aktuella analyser är antitrombin, protein C, fritt protein S, APC-resistens (faktor V Leiden-mutation), protrombingenmutation och eventuellt homocystein. Nivåerna av fritt protein S och homocystein är lägre (ca 50 procent) under graviditet (för absoluta nivåer hänvisas till lokalt laboratorium). Antitrombin är vanligen normalt vid en okomplicerad graviditet. Vid obstetriska komplikationer kan förvärvad antitrombin- och/eller protein C-brist ses. Dessa patienter handläggs individuellt i samråd med koagulationsexpertis. Vid VTE utreds kvinnan dessutom för förekomst av förvärvad trombofili genom bestämning av lupusantikoagulans och kardiolipin-/beta 2-glykoprotein I-antikroppar vid varje graviditet – om inte antifosfolipidantikroppar uteslutits vid tidigare VTE. Kvinnor med lupusantikoagulans har oftast förlängd APTT och kvinnor med kardiolipinantikroppar kan ha falskt positivt luestest. 

Flera faktorer har uppskattats öka risken för VTE under graviditet (Tabell I) [1, 8, 9]. Baserat på detta har en riskbedömningsmodell för VTE tagits fram [10]. Riskpoängen räknas ut genom att poängen läggs ihop. Vid 2 riskpoäng uppskattas risken för VTE öka 25 gånger och vid 3 riskpoäng har den ökat till 125 gånger. Kvinnor med tidigare VTE eller antifosfolipidsyndrom (APS) utan VTE får riskpoäng 4 oavsett andra riskfaktorer. Även om riskökningen kan vara högre uppskattas den absoluta risken för VTE vid en riskpoäng ≥4 till ca 10 procent. Tillägg till tidigare riktlinjer är att inflammatorisk tarmsjukdom och ablatio placentae under aktuell graviditet ger 1 poäng vardera. 

Kvinnor med upprepad VTE, hereditär antitrombinbrist, APS  med tidigare VTE eller pågående antikoagulantiabehandling före graviditeten har mycket hög risk för VTE i samband med graviditet (>15 procent absolut risk). Denna grupp går inte att poängsätta utan klassificeras som mycket hög risk och rekommenderas högdosprofylax.

Poängsumman enligt Tabell I ligger till grund för bedömningen av när och hur trombosprofylax ska ges (Tabell II). Om denna handlingsplan följs kommer ca 0,5 procent av de gravida att få ante- och postpartumprofylax, 0,6 procent att få sex veckors profylax enbart post partum och drygt 4 procent att få profylax sju dagar post partum. Mindre riskfaktorer, t ex den dosberoende riskökningen vid rökning [1], skillnaden mellan akut och planerat kejsarsnitt, skillnaden mellan blodgrupp O och övriga blodgrupper, förekomst av åderbråck eller ytlig tromboflebit, skillnader i paritet eller förekomst av hypoalbuminemi, beaktas inte i trombosriskmodellen eftersom riskökningen, även om den är signifikant, är för liten för att beaktas i poängsystemet. I den individuella bedömningen ges möjlighet att lägga till 1 poäng för annan större riskfaktor som inte ingår i poängsystemet för att förstärka indikationen för trombosprofylax, t ex vid malignitet, extrem övervikt eller uttalad hereditet.

Under graviditet används, efter beräkning av riskpoäng, lågmolekylärt heparin (LMH), som tas som dagliga subkutana injektioner av kvinnan själv. Riskpoängen ger stöd för att inte överbehandla. Tidigare skilde vi på om en kvinna haft tidigare trombos med en tillfällig respektive en kvarstående riskfaktor. Trombosprofylax från tidig graviditet rekommenderas nu till alla kvinnor med tidigare VTE. Trombosprofylax enbart post partum initieras vanligtvis ca 4 timmar efter förlossningen. Vid fynd av hyperhomocysteinemi rekommenderas tillägg av folsyra (1 mg/dag) under hela graviditeten. 

Trombosrisk och trombosprofylax vid IVF

Vid assisterad befruktning (IVF) ökar risken för tromboembolism [11-14], speciellt i övre extremiteterna och v jugularis [14]. Trombosbenägenheten i samband med IVF är i synnerhet relaterad till överstimuleringssyndrom (OHSS), då risken är 100-faldigt ökad i första trimestern [12]. Sannolikt beror detta på att ascites dräneras via lymfan från ductus thoracicus som mynnar i v jugularis, vilket ger en lokal förändring i endotelfunktionen. Den höga risken för trombos kvarstår under hela första trimestern, vilket är längre än tidigare antagits [12]. OHSS anses föreligga vid behov av inläggning eller poliklinisk intervention, t ex tappning av ascites. Vid OHSS i samband med graviditet rekommenderas normaldosprofylax med LMH under hela första trimestern. Vid OHSS utan graviditet rekommenderas profylax fyra veckor efter symtomfrihet [7]. Vid behov av ascitestappning kan den utföras med normaldos trombosprofylax. 

Vid assisterad befruktning utan OHSS används den vanliga trombosprofylaxalgoritmen. Planerad profylax initieras vid start av stimulering (follikelstimulerande hormon (FSH) respektive humant menopausalt gonadotropin, hMG). LMH ges inte på äggplockningsdagens morgon utan på kvällen för att minska blödningsrisken. Frysbehandling i naturlig cykel kan rekommenderas till kvinnor med ökad risk.

Trombosprofylax vid tidigare och ovanliga tromboser

Indikationen för trombosprofylax vid tidigare trombos i v brachialis, v axillaris och v jugularis bedöms som vid andra djupa ventromboser. Vid tidigare sinustrombos ges individuell trombosprofylax. Kvinnor med retinalvenstrombos behöver normalt inte trombosprofylax och handläggs i samråd med oftalmolog. Porta-, levervens- och mesenterialvenstromboser är sällsynta och handläggas i samråd med koagulationsexpertis och gastroenterolog. 

Trombosprofylax vid måttlig till hög riskökning 

Kvinnor med tidigare VTE har så hög recidivrisk att det är motiverat med ante- och postpartumprofylax. Under puerperiet är det möjligt att identifiera en grupp kvinnor utan tidigare VTE som löper tillräckligt hög risk för VTE för att också motivera trombosprofylax . Efter partus ökar risken för VTE för kvinnor med preeklampsi, ablatio och även efter kejsarsnitt [1]. Trombosprofylax vid riskpoäng 2 och 3 sköts av läkare på kvinnoklinik. Kvinnor med riskpoäng ≥4 kan skötas av specialist på MVC. 

Normaldosprofylax och dosering av LMH. Kvinnor med vikt upp till 90 kg (i tidig graviditet) ges normaldosprofylax (motsvarande t ex 5 000 E × 1 Fragmin eller 4 500 E × 1 Innohep) med start i tidig graviditet och under hela graviditeten utan monitorering av anti-FXa-aktivitet. Till kvinnor med en vikt över 90 kg ges LMH baserat på anti-FXa-aktivitet, och högre initialdos rekommenderas, 7 500 × 1 Fragmin eller Innohep. Anti-FXa-aktiviteten kontrolleras tre timmar efter injektionen 10–14 dagar efter starten och en anti-FXa-aktivitet på 0,2–0,45 kIE/l eftersträvas. Detta målvärde för antikoagulantiaeffekt har använts vid både heparin- och LMH-profylax under graviditet [15, 16]. Vid behov av dosjustering minskas eller ökas denna med halv normal profylaxdos per dygn. Vid ett dygnsbehov på mer än 1,5 av normal profylaxdos fördelas dosen på två injektioner. Ny kontroll av anti-FXa efter dosändring görs efter två veckor. Vid adekvat anti-FXa-aktivitet initialt behövs inga ytterligare kontroller, såvida inte onormal viktökning eller obstetriska komplikationer tillstöter. 

APTT, PK(INR) och trombocytantal (TPK) kontrolleras innan antenatal trombosprofylax startas, vid ankomst till förlossningsavdelningen, vid eventuella blödningskomplikationer eller vid trombosrecidiv. Trombofiliutredningen kompletteras, om den inte är gjord eller är ofullständig. Med trombofiliutredning kan man hitta kvinnor med antitrombin-, protein C- och protein S-brist, vilket har betydelse för graden av trombosprofylax och för kontroll och behandling av det nyfödda barnet. TPK kontrolleras även två veckor efter trombosprofylaxstarten för att utesluta heparininducerad trombocytopeni (HIT), en sällsynt men allvarlig komplikation vid heparinbehandling. Halvering av TPK på två veckor inger misstanke om HIT. Risken har bedömts som mycket låg i samband med LMH och graviditet [17]. Vid ankomst till förlossningen antecknas tidpunkt för senaste LMH-injektion.

Vid trombosprofylax kan smärtlindring under förlossningen ges på sedvanligt sätt, bortsett från vissa restriktioner för epidural-/spinalanalgesi. Önskemål om epidural-/spinalanalgesi dokumenteras i kvinnans journal före förlossningen, och planeringen individualiseras. I de nya rekommendationerna förordas utsättning av LMH vid aktivt värkarbete och återinsättning senast fyra timmar efter förlossningen. I en registerstudie av normaldosprofylax var förekomsten av blödningskomplikationer ökad om LMH gavs under partus [18]. 

Vid trombosprofylax efter sectio ges LMH fyra timmar efter ingreppet. Dextranliknande produkter bör undvikas då det finns studier som visar att dextran ger ökad risk för stor blödning vid partus efter långtidsbehandling med LMH [5, 19]. Vid indikation för enbart postpartumprofylax ges första injektionen senast fyra timmar efter förlossningen. Korttidsprofylax ges under sju dagar (vid riskpoäng 2), och vid riskpoäng ≥3 ges profylax sex veckor post partum. Enbart postpartumprofylax med LMH indicerar inte mätning av TPK eller anti-FXa. 

Profylax vid mycket hög risk för trombos

Kvinnor med mycket hög risk för trombos (>15 procent absolut risk för VTE) ska ha högdosprofylax med LMH. Högdosprofylax rekommenderas även för kvinnor med tidigare svår VTE med sequelae efter individuell bedömning. Dessa kvinnor sköts av koagulationsintresserad obstetriker, eventuellt i samråd med koagulationsspecialist. Trombosprofylax sätts in så snart graviditet konstaterats, ibland redan före [6]. Vid mycket hög risk för VTE behandlas kvinnorna alltid i samråd med koagulationskunnig obstetriker eller koagulationsexpert. Vid lupusantikoagulans eller kardiolipin-/beta-2-glykoprotein I-antikroppar i signifikant nivå rekommenderas tillägg av lågdos acetylsalicylsyra (ASA) 75 mg/dag från tidig graviditet. Vid hereditär antitrombinbrist ges högre doser av LMH och antitrombinkoncentrat i samband med partus. 

Vid högdosprofylax med LMH ska anti-FXa-aktiviteten i blod vara mätbar under hela dygnet. Därför doseras den två gånger per dag. En nivå på 0,1–0,2 kIE/ml eftersträvas omedelbart före injektionen (dalvärde). Kontroll av anti-FXa-aktiviteten görs efter 14 dagars profylax och sedan var 4:e till var 8:e vecka. Kvinnor som behandlas med warfarin ska på grund av den teratogena effekten i tidig graviditet, senast graviditetsvecka 5, övergå till högdosprofylax med LMH. Kvinnor som behandlas med de nya perorala antikoagulantia (NOAK) ska byta till annat antikoagulantium före graviditeten eftersom det i dag inte finns tillräcklig kunskap om dessa läkemedel vid graviditet. 

Vid spontant värkarbete reduceras dosen till halv normaldos, motsvarande 2 500 enheter LMH, var 8:e till var 12:e timme. Kvinnor som står på lågdos-ASA fortsätter med detta, under förutsättning att ökad blödningsbenägenhet inte förekommit under graviditeten. Vid induktion och elektivt sectio ges sista prepartala LMH-dos 24 timmar före induktionen eller kejsarsnittet. Vid akut sectio och samtidig blödningskomplikation kan protaminsulfat behövas. Bäst är dock att om möjligt vänta på att antikoagulantiaeffekten minskar. Kvinnor med antitrombinbrist substitueras vid förlossningen med antitrombinkoncentrat, och samtidigt sänks LMH-dosen till normaldos. Antitrombinnivån bestäms i navelsträngsblod; behandling med antitrombinkoncentrat kan vara indicerad vid medfödd brist. Bestämning av protein C eller S görs vid misstanke om homozygotbrist.

Trombosprofylax ges i puerperiet under minst tolv veckor. Kvinnor som före graviditeten behandlades med warfarin återupptar denna post partum. Dosering av warfarin post partum är svårare och kräver fler kontroller. Behandling med LMH fortgår tills terapeutisk PK(INR)-nivå har uppnåtts under två dagar och behandling med warfarin har skett i minst fem dygn. Det kan vara en fördel att vänta med insättning av warfarin till 2–4 veckor efter partus. På grund av ökad blödningsrisk ska NSAID inte ges som smärtstillare till kvinnor som står på högdosprofylax.

Vid protein C- och protein S-brist bibehålls LMH minst en vecka, och warfarin sätts in långsammare eftersom protein C och S liksom vitamin K-beroende koagulationsfaktorer minskar vid warfarinbehandling. Dessa kvinnor sköts i samråd med koagulationsexpertis. 

Kompressionsstrumpor under graviditet och puerperium

Farmakologisk profylax kombineras alltid med knäkorta kompressionsstrumpor, kompressionsklass 1. Kompressionsstrumpor ska användas så tidigt som möjligt under graviditeten, till och med tolv veckor post partum. Vid posttrombotiskt syndrom används kompressionsstrumpa, kompressionsklass 2–3. Även kvinnor med trombofili eller annan ökad risk utan tidigare VTE rekommenderas att använda kompressionsstrumpor frikostigt under och efter graviditeten. 

Anestesi i samband med trombosprofylax – normaldos

Anledningen till restriktioner vid epidural-/spinalbedövning är strävan att minimera risken för blödning i epiduralrummet. All handläggning av regional anestesi förankras lokalt hos ansvarig anestesiolog vid respektive sjukhus i god tid före förlossningen. Möjlighet till epidural/spinal analgesi beror på hur trombosprofylax ges under graviditet, och i samarbete med Svensk förening för obstetrisk anestesi och intensivvård har riktlinjer utarbetats. Epiduralbedövning kan ges sex timmar efter senaste LMH-dos på 2 500 E eller tio timmar efter normal profylaxdos (5 000 E). Samma tidsintervall gäller för dragning av epiduralkateter. Profylax kan påbörjas tidigast två timmar efter avlägsnande av epiduralkatetern. Vid högdosprofylax är epidural/spinal anestesi kontraindicerad. 

Effekt och komplikationer vid trombosprofylax med LMH

Heparin/LMH är förstahandspreparat vid trombosprofylax och -behandling eftersom det inte passerar över placentabarriären eller till modersmjölken och därför kan användas under både graviditet och amning [5]. En prospektiv uppföljning i Hem-ARG:s regi har visat att normaldosprofylax enligt Hem-ARG:s algoritm minskar risken för tromboembolism både ante och post partum med 90 procent [18]. Denna studie visade också att risken för stor blödning och hematom var klart förhöjd. Ur ett samhällsperspektiv är trombosprofylax till gravida kostnadseffektiv, enligt algoritmen. Antepartumprofylax halverar samhällskostnaderna, och postpartumprofylax (riskpoäng 2–3) är ännu mer effektiv [3].

Vid obstetriska komplikationer med blödning kontrolleras TPK, APTT, PK(INR), antitrombin och anti-FXa-aktiviteten. Utsättning av trombosprofylax kan innebära stor risk för VTE-recidiv, även om blödning föreligger. Det är viktigt att så snart som möjligt återuppta trombosprofylax med LMH. I enstaka fall kan uppdelade doser av LMH eller övergång till intravenös infusion av ofraktionerat heparin med förlängning av APTT från utgångsvärdet på 5–10 sekunder vara att föredra eftersom behandlingen då snabbt kan justeras vid behov. 

Risken för osteoporos och kotfraktur är mycket låg vid LMH-profylax [5]. Vid långtidsbehandling med ofraktionerat heparin får 2–3 procent urkalkning av skelettet med kotfrakturer [16]. Vid uttalad osteopeni eller kotfrakturer övervägs fortsatt trombosprofylax med warfarin under puerperiet. Kvinnor med osteoporosrisk rekommenderas extra kalciumtillförsel under graviditeten.

Allergiska reaktioner utgörs vanligen av lokal irritation vid injektionsstället. Byte av LMH-preparat kan prövas. Danaparoid och fondaparinux kan då användas. Vid misstanke om HIT analyseras förekomst av antikroppar mot heparin. Vid stark misstanke om eller säkerställd HIT ska heparin/LMH sättas ut omedelbart. Detta livshotande tillstånd innebär en antikroppsmedierad trombocytkonsumtion med utbredd paradoxal trombotisering [19]. Behandling ges med danaparoid (Orgaran) eller fondaparinux (Arixtra). Post partum kan även warfarin användas.

VTE under graviditet

Även om fokus i denna artikel inte är behandling av VTE under graviditet är det två förändringar i HEM-Arg:s rekommendationer som förtjänar att nämnas. Vid trombos/emboli där kirurgi eller trombolys inte är aktuell kan behandling med LMH starta direkt. Intravenös infusion av ofraktionerat heparin används fortfarande om kirurgi/trombolys kan behövas eller vid aktuell VTE nära beräknad partus. 

Behovet av heparin/LMH är ökat under graviditet, och mätning av anti-FXa-aktivitet rekommenderas för bestämning av dosen av LMH. Vid lungemboli med instabil hemodynamik och sinustrombos ges trombolys (t ex alteplas) på samma indikationer och doseringar hos gravida som hos icke-gravida. Alteplas passerar inte placenta. Trombolys ska alltid ges i samråd med kollega med erfarenhet av trombolysbehandling.