Behandling av järnbrist minskar symtom vid kronisk hjärtsvikt

Kronisk hjärtsvikt är vanligt och farligt men behandlingsbart. Komorbiditet är vanligt vid detta syndrom, särskilt KOL, diabetes, njursjukdom och anemi [1]. Riskerna med kronisk hjärtsvikt ökar med förekomst av komorbiditet, inte minst när anemi föreligger. Anemi är vanligt vid kronisk hjärtsvikt, och prevalensen varierar kraftigt beroende på graden av hjärtsvikt men också på andra samtidiga komorbiditeter. Studier anger prevalenser av anemi på mellan 10 och 60 procent beroende på övriga faktorer, och det är uppenbart att anemi vid kronisk hjärtsvikt är mycket beroende av andra tillstånd [2].

Ett viktigt tillstånd för uppkomsten av anemi är graden av njursjukdom eftersom njurfunktionen har betydelse för produktion av erytropoetin. Nedsatt sekretion av erytropoetin och/eller hyporespons i benmärgen får förstås betydelse för erytropoesen [2]. Vid kronisk hjärtsvikt talar man därför om en kardiorenal axel eftersom hjärta och njurar kommunicerar via flera signalsystem. I sammanhanget är det också viktigt att påpeka att kronisk hjärtsvikt också har en komponent av kronisk systeminflammation. Detta återspeglas av förhöjda blodkoncentrationer av bland annat TNF-alfa och interleukin-1 [2]. Dessa förhållanden inverkar på diagnostiken vid järnbrist och kronisk hjärtsvikt, och diskuteras utförligare av Jens F Dahlerup och medarbetare i detta tema. Vidare är järnmetabolismen förknippad med myokardfunktionen [3], och det har varit känt länge att järnbrist är förenad med myokardhypertrofi hos råtta, vilken influeras av sympatikusaktivering [4, 5].

Järnbrist med eller utan anemi vid kronisk hjärtsvikt har nyligen studerats i olika screeningundersökningar. I RED-HF-studien, där man studerade effekterna av darbepoetin-alfa på icke-järnbristanemi vid kronisk hjärtsvikt, exkluderades 19 procent av de screenade patienterna på grund av järnbrist [6]. I en annan studie fann man att förekomsten av järnbrist var starkt relaterad till graden av kronisk hjärtsvikt bedömd efter NYHA (New York Heart Association)-klass [7]. En genomgång av ett internationellt register visade att anemi förekom bland 28 procent av patienterna med kronisk hjärtsvikt. Järnbrist förelåg hos 50 procent av patienterna [8]. Av patienter med anemi förelåg järnbrist hos 65 procent, medan 45 procent av patienterna utan anemi hade järnbrist. Således är järnbrist vanligt hos patienter med kronisk hjärtsvikt även utan anemi. Förklaringen till denna funktionella järnbrist kan vara gastrointestinala blödningar samt bristande järnupptag, delvis på grund av att kronisk inflammation ger en begränsning av återanvändning av järn genom retikuloendoteliala systemet [5, 9].

Huruvida dessa förhållanden även gäller vid kronisk hjärtsvikt med bevarad systolisk funktion (HFPEF) är oklart. Eftersom järnbristen i sig är betydelsefull för symtom och funktion så är det rimligt att tro att den har betydelse även vid HFPEF, men man får här stödja sig på de rekommendationer som Jens F Dahlerup och medarbetare ger i detta tema.

Behandling

Vid kronisk hjärtsvikt finns således flera mekanismer bakom inte bara anemi utan även järnbrist med eller utan samtidig anemi. Kunskapen kring behandling av anemi respektive järnbrist vid kronisk hjärtsvikt har på senare år utvecklats påtagligt genom flera viktiga studier. Eftersom en mekanism bakom anemi vid kronisk hjärtsvikt är nedsatt produktion av erytropoetin har det förefallit naturligt att behandla med stimulering av erytropoesen i benmärgen genom tillförsel av erytro­poetin, i analogi med vad som görs vid behandling av anemi vid njursjukdom.

Vi kunde nyligen rapportera resultat från en stor studie med darbepoetin-alfa vid måttlig till svår systolisk kronisk hjärtsvikt [6]. I denna studie inkluderades 2 278 patienter med systolisk kronisk hjärtsvikt och Hb 90–120 g/l. Järnbrist var ett exklusionskriterium före randomisering. Behandling med darbepoetin alfa eller placebo under en mediantid av 28 månader gav en skillnad i Hb mellan grupperna på 15 g/l. Effekten av denna anemibehandling på primärt utfallsmått (kardiovaskulär död eller sjukhusvård på grund av försämrad kronisk hjärtsvikt) visade ingen skillnad (P = 0,87). Det rapporterades signifikant fler tromboemboliska händelser (13,5 procent) i gruppen som erhållit darbepoetin-alfa än i placebogruppen (10 procent). Lika många patienter i bägge grupperna (ca 80 procent) behandlades med järnpreparat då de utvecklat järnbrist. Mer än 90 procent av behandlingarna gavs med oralt järn. Konklusionen av denna studie blev följaktligen att anemi utan järnbrist vid systolisk kronisk hjärtsvikt inte ska behandlas med darbepoetin-alfa och sannolikt inte med eryt­ropoetinliknande preparat.

Järnbrist är vanligt vid kronisk hjärtsvikt, men denna komorbiditet är inte särskilt uppmärksammad som en riskfaktor som man ska rikta behandling mot. I våra nationella riktlinjer nämns anemi bara som en riskmarkör, inte mer. I de europeiska riktlinjerna omnämns anemi som komorbiditet. Men ingen rekommendation kring behandling i någon riktning ges [1]. Det finns emellertid underlag för att närmare diskutera ny kunskap inom området järnbrist vid kronisk hjärtsvikt.

I FAIR-HF-studien ingick 459 patienter med kronisk hjärtsvikt samt järnbrist med eller utan anemi (ferritinkoncentration <100 µg/l eller 100–299 µg/l om transferrinmättnaden var <20 procent) [10]. Efter randomisering till två grupper i förhållandet 2:1 gavs intravenöst järnkarboximaltos (Ferinject), 200 mg per vecka tills järnbristen hävts och sedan var fjärde vecka under 24 veckor, respektive placebo. Primärt utfallsmått var självskattad förbättring enligt en sjugradig Likertskala. Sekundära utfallsmått var 6 minuters gångtest samt hälsorelaterad livskvalitet mätt med EQ-5D respektive Kansas City cardiomyopathy questionnaire (KCCQ), bägge vedertagna och validerade instrument.

Resultaten visade en signifikant förbättring i järnkarboximaltosgruppen, där 50 procent angav sig vara mycket eller moderat förbättrade mot 28 procent i placebogruppen (P < 0,001). Förbättringar enligt KCCQ, EQ-5D och gångtest var också tydliga i järnkarboximaltosgruppen (P < 0,001 för alla mått jämfört med placebo), Figur 1. Vad gäller antal utfallshändelser i form av död eller inläggning på sjukhus var det ingen skillnad mellan grupperna. Viktigt att notera är att huvudfynden var oberoende av Hb-koncentrationer, det vill säga förekomst av anemi eller inte. Rapporterade biverkningar var också lika i bägge grupperna.

En kommentar till denna studie är att patienter med kronisk hjärtsvikt har många symtom och stort lidande, och att se så stora förbättringar i hälsorelaterad livskvalitet av en intervention är mycket ovanligt. Dessutom var förbättringen relaterad till järnbristen och inte till anemin.

I en uppföljande studie som nyligen publicerats har samma forskargrupp genomfört en ny liknande studie, CONFIRM-HF [11]. 304 patienter med kronisk hjärtsvikt, järnbrist (samma kriterier som i FAIR-HF), Hb-koncentration <150g/l samt förhöjda blodkoncentrationer av NT-proBNP randomiserades i förhållandet 1:1 till behandling med järnkarboximaltos respektive placebo. Uppföljningstiden var här längre, 52 veckor mot 24 i FAIR-HF. Behandlingen var densamma. Primärt utfallsmått var nu i stället 6 minuters gångtest. Resultaten konfirmerade och utvidgade dem från FAIR-HF. Gångtesten visade en skillnad på 33 meter mellan grupperna vid 24 veckor (P = 0,002). Både förbättring av NYHA-klass och den självskattade patientupplevda förbättringen var signifikant efter 36 och 52 veckor (P < 0,001) i järnkarboxi­maltosgruppen jämfört med placebogruppen. Förbättringen enligt KCCQ var signifikant efter 12, 36 och 52 veckor (P < 0,05), men inte lika uttalad som i FAIR-HF. Förbättringen enligt EQ-5D var också genomgående men inte lika stor som i FAIR-HF. Vad som däremot framkom nu var en minskning av antalet inläggningar på sjukhus på grund av försämrad hjärtsvikt i järnkarboximaltosgruppen (19,4 procent mot 7,6 procent; P = 0,002). I en post hoc-analys av den sammansatta utfallshändelsen totaldödlighet eller sjukhusvård på grund av försämrad hjärtsvikt förelåg en relativ riskreduktion på 47 procent (från 25,6 till 13,7 händelser/100 patientår; P = 0,03) i järnkarboximaltosgruppen, Figur 2. Återigen var det ingen skillnad i effekt beroende på om anemi förelåg eller inte. Sammanfattningsvis bekräftade resultaten i CONFIRM-HF-studien fynden i FAIR-HF-studien, även om förbättringarna i hälsorelaterad livskvalitet inte var lika uttalade. Mekanismerna bakom förbättringarna är oklara och man kan bara spekulera kring dem. Tydligt är dock att järnbrist har betydelse bortom effekterna på själva hemoglobinet. Hur mycket som är kopplat till effekter på myoglobin är oklart men det förefaller sannolikt att det bidrar till resultaten i studierna.

Implikationer

Vilka är de kliniska implikationerna av järnbrist vid kronisk hjärtsvikt? Först och främst att utredning av kronisk hjärtsvikt kräver att man bedömer inte bara om anemi föreligger utan även om patienten också har järnbrist. Det är viktigt eftersom järnbrist som orsak tycks vara behandlingsbar med riktad åtgärd. Dessutom tycks det vara så att järnbrist även bortom anemi är betydelsefull att behandla då det finns en väsentlig symtomatisk effekt av en sådan åtgärd. Resultaten vad gäller utfallshändelser i CONFIRM-HF-studien är inte lika definitiva eftersom studien inte var planerad för att undersöka dessa effekter, men de stödjer att behandling av järnbrist kan vara indicerad. Dessa fynd skulle behöva konfirmeras i en ny större studie.

Kan motsvarande resultat uppnås genom att i stället ge oralt järn? Detta kan förstås inte besvaras utifrån de två studierna som diskuterats ovan utan man får spekulera utifrån andra observationer. Studier på råttor med hjärtsvikt och järnbrist tyder på nedsatt absorption av järn från tarmen. Hepcidin är en peptid som produceras i levern och är centralt inblandad i regleringen av järnupptag och utveckling av järnbrist och anemi vid kroniska inflammatoriska sjukdomar [12]. Emellertid kunde man hos patienter med kronisk hjärtsvikt inte se något samband mellan blodkoncentrationer av hepcidin, grad av hjärtsvikt och järnbrist [12]. Detta tyder på andra och mer komplicerade regleringar av järnbrist vid kronisk hjärtsvikt. Behandling av järnbrist vid kronisk hjärtsvikt innebär dock att man behöver tillföra stora doser oralt järn under lång tid för att nå en absorption av i storleksordningen 1 000 mg järn. Huruvida detta är ett alternativ har inte undersökts i någon större studie, men en sådan är planerad. Under tiden får man som kliniker ta ställning till bästa möjliga behandling av symtomen orsakade av järnbrist vid kronisk hjärtsvikt. Under alla omständigheter vet vi nu väsentligt mer än för några år sedan om hur patienter med järnbrist, med eller utan anemi, vid kronisk hjärtsvikt ska behandlas. Riktlinjer för behandling av dessa patienter behöver därför uppdateras med rekommendationer kring behandling av järnbrist för att förbättra symtom och funktionsförmåga.