Nya perspektiv på diagnos och behandling av matallergier hos barn

Matallergi är ett allvarligt hälsoproblem som drabbar framför allt barn (ca 8 procent) men också vuxna (ca 5 procent) [1, 2]. Många patienter och föräldrar till barnpatienter med matallergier går med ständig oro inför risken att plötsligt få en livshotande reaktion [3, 4]. Samsjuklighet med andra allergisjukdomar, såsom astma, eksem och allergi mot pälsdjur och pollen, är vanligt förekommande [5]. Det är svårt för patienter att skilja mellan en begynnande eventuellt livshotande reaktion och en helt ofarlig reaktion, då bägge kan starta med klåda i munnen [6, 7]. Det finns inte någon vedertagen botande behandling mot matallergier. Den enda strategin är att undvika livsmedlet ifråga. Under de senaste åren har dock ny kunskap utvecklats inom området matallergisjukdomarnas diagno­stik och behandling [8-10].

Diagnostik

Överkänslighet mot mat kan ha olika orsaker, och delas in i immunologiska (allergiska) och icke-immunologiska orsaker (överkänslighet). Till exempel är laktosintolerans inte en allergisk reaktion. De vanligaste allergiska reaktionerna hos barn är IgE-förmedlade [11, 12]. Andra allergiska reaktioner kan vara icke IgE-förmedlade, till exempel eosinofil esofagit, FPIES (icke-IgE-förmedlad födoämnesallergi) [13] och icke-IgE-förmedlad mjölkallergi. I denna artikel kommer de IgE-förmedlade matallergierna att belysas, vilka kan ge svåra, ibland livshotande systemreaktioner. 

Det är ofta möjligt att identifiera utlösande matallergen med hjälp av en noggrann anamnes. En liten dos som snabbt utlöser en svår reaktion talar för en svår allergi. Symtom (se Tabell 1) från kroppens slemhinnor, hud och cirkulation uppkommer vanligen snabbt efter exponering, från några minuter till ett par timmar [12]. 

För att utreda om en misstänkt reaktion är IgE-förmedlad kan man mäta nivån av IgE-antikroppar i blod eller göra ett hudpricktest för misstänkt allergen. Ett problem med dessa test är att det finns både falskt positiva och falskt negativa resultat [14, 15]. Förekomst av IgE-antikroppar mot ett allergen kallas för sensibilisering. För att diagnosen IgE-förmedlad matallergi ska kunna ställas måste individen ha IgE-antikroppar mot allergenet samt få symtom när hen äter livsmedlet i fråga [12, 16]. Huvudanledningen till att pricktest och IgE-antikroppar ibland utfaller falskt positiva, vilket framför allt är ett problem när det gäller livsmedel från växtriket, är korsreaktivitet med pollen. Huvudallergenet (vid IgE-förmedlad allergi är det oftast ett protein som utlöser den allergiska reaktionen) i björk, Bet v 1, är ett PR-10-allergen (patogenesrelaterat klass 10-protein). I många olika livsmedel från växtriket finns proteiner som strukturmässigt liknar Bet v 1. Detta leder till korsallergi, till exempel att en björkallergiker som äter äpple får klåda i munnen. Det beror på att det råa äpplet innehåller ett protein som strukturmässigt liknar Bet v 1. Om äpplet tillagas denatureras proteinet vilket är förklaringen till att samma individ inte får symtom vid intag av äppelpaj. 

Klåda i munnen av nötter och jordnötter leder ofta till rädsla hos patienter, men också hos läkare, då det är känt att nötter och jordnötter kan ge livshotande allergiska reaktioner som kan starta med munklåda. Om patienten som utreds är allergisk mot björkpollen kan testen för nötter/jordnötter bli positiva, med både låga och mycket höga nivåer av IgE-antikroppar, antingen på grund av korsreaktion med björk eller på grund av en primär (så kallad »äkta«) allergi mot nötter/jordnötter [17]. 

Nötter och jordnötter orsakar majoriteten av system­allergiska reaktioner hos barn [18]. Alla primära allergier mot nöt/jordnöt, det vill säga inte korsallergi, kan ge upphov till svåra allergiska reaktioner. Det är mycket individuellt hur individen reagerar och kan inte förutses genom nivån av IgE-antikroppar. Yttre omständigheter som till exempel ansträngning i samband med intag av maten i fråga kan leda till en svårare reaktion än utan ansträngning. Nivån av IgE-antikroppar är endast kopplad till risken att reagera, inte hur man reagerar [11, 19].

Komponentdiagnostik

Sedan några år finns nya diagnostiska möjligheter vilka kan hjälpa till att skilja dem med björkpollenrelaterad allergi från dem med en primär allergi mot livsmedel från växtriket. Komponentdiagnostik bygger på analys av IgE-antikroppar mot enskilda proteiner i ett allergen. Kunskap om egenskaperna hos de enskilda proteinerna i en allergenkälla och patientens grad av sensibilisering mot vart och ett av dem gör det möjligt att skilja mellan primär sensibilisering (»äkta« allergi) och sensibilisering beroende på korsreaktivitet. I flera olika allergener har enskilda proteiner kartlagts, Figur 1. Förutom PR-10-proteiner finns i många växtbaserade livsmedel också lagringsproteiner, framför allt i nötter/jordnötter och fröer, samt lipidtransfereringsproteiner (LTP). Lagringsproteiner är stabila mot upphettning och enzymatisk nedbrytning, vilket gör att de finns kvar intakta efter såväl tillagning som påverkan av magsäckens saltsyra [20]. Lipidtransfereringsproteiner är mer stabila än PR-10-proteiner men troligen inte lika stabila som lagringsproteiner. Sensibilisering mot lipidtransfereringsproteiner förekommer mest hos individer med ursprung runt Medelhavet. Dessa kan utveckla IgE-antikroppar mot lipidtransfereringsproteiner genom att äta till exempel persika och kan senare reagera på jordnöt där det finns lipidtransfereringsproteiner (Ara h 9). I en skandinavisk population är detta ett mindre problem.

Studier världen över av jordnöt (Arachis hypogea) visar entydigt samma resultat: IgE-antikroppar mot lagringsproteiner i jordnöt, och då framför allt Ara h 2, är förknippade med systemallergiska reaktioner [21-24]. I Skandinavien och andra björkendemiska områden finns många björkallergiker och därför också många med antikroppar mot jordnöt på grund av korsreaktion. Individer som i blodprov endast har IgE-antikroppar mot det björklika proteinet i jordnöt (Ara h 8) och inte mot dess lagringsproteiner tål jordnötter men kan få klåda i munnen [7]. En stor mängd jordnötter (3 hg i fallet som refereras) som äts snabbt kan leda till mer allvarliga symtom, troligen på grund av att Ara h 8-proteinet inte hinner denatureras innan det kommer ut i blodet [25]. 

Lagringsproteiner och PR-10-proteiner har kartlagts i andra livsmedel, se Figur 1. Under de senaste åren har provokationsstudier med komponentanalys för hasselnötter, cashewnötter och valnötter publice­rats. Vid allergi mot hasselnöt (Corylus avellana) korrelerar sensibilisering mot de två lagringsproteinerna Cor a 9 och Cor a 14 bäst med systemallergiska reaktioner [26, 27]. 

Cashewnötallergi ökar i takt med att vi äter mer cashewnötter. Cashewnöten (Anacardium occidentale) är fylogenetiskt sammanlänkad med pistagenöt; båda kommer från den botaniska familjen sumakväxter (Anacardiaceae), Figur 2, och kliniska korsreaktioner mellan dessa nötter förekommer regelmässigt. Patienter med allergi mot den ena ska också undvika den andra nöten och vice versa [28]. Även dessa nötter kan korsreagera med björk, ge klåda i munnen och falskt positiva test. Ett lagringsprotein i cashew finns kartlagt, Ana o 3, och i en nyligen publicerad artikel ses en god korrelation mellan IgE-antikroppar mot Ana o 3 och systemallergiska reaktioner [29]. Från cashew och pistage är det botaniskt mycket nära till citrusfrukter (Rutaceae), Figur 2, och flera fall av system­allergisk reaktion finns rapporterade då människor med cashewallergi har tuggat på kärnor från citrusfrukter. De tål fruktköttet men reagerar på lagringsproteiner i citruskärnan.

Valnöt (Juglans regia) är botaniskt släkt med pekannöt (Figur 2), vilket också kan anas av dess liknande utseende, och studier visar att kliniska korsreaktioner är vanliga. De valnötskomponenter som finns tillgängliga är Jug r 1, ett lagringsprotein, och Jug r 3, ett lipidtransfereringsprotein. Jug r 1 har i några få studier visat en korrelation med systemallergiska reaktioner [30].

Basofil stimulering

Provokationer med livsmedel kan vara riskabla, då svåra allergiska reaktioner kan uppstå, och basofil stimulering med allergen in vitro skulle kunna vara ett alternativ [31]. Genom att stimulera basofila celler in vitro med allergen i olika koncentrationer kan den basofila cellens allergenkänslighet fastställas (CD-sens). Den basofila cellen har IgE-antikroppar bundna på sin yta och om allergen korsbinder antikropparna så aktiveras cellen och utsöndrar histamin, en huvudaktör vid allergisk reaktion. De vesikler som bär med sig histaminet till cellytan innehåller också proteinet CD63 som exponeras på cellytan, och andelen CD63-positiva basofiler kan avläsas i en flödescytometer [32]. CD-sens har i svenska studier visat god korrelation med provokationsresultat för både jordnötter och hasselnötter [22, 27]. Internationella studier har visat att svårighetsgraden av komjölksallergi korrelerar med andelen aktiverade basofiler [33, 34]. Ju större aktivering, desto allvarligare allergisk reaktion. Fördelen med CD-sens är att det är en ofarlig metod, som skulle kunna ersätta en del provokationer då risk för svåra allergiska reaktioner föreligger.

Ingen botande behandling

Många människor med matallergi oroar sig för att få svåra allergiska reaktioner, i allra värsta fall med dödlig utgång. Förutom symtomlindrande läkemedel som adrenalin och antihistamin finns i dagsläget ingen botande behandling, men olika studier pågår världen över. Flera olika former av allergenspecifik immunoterapi mot matallergi håller på att utvecklas; oral, sublingual, epikutan eller subkutan administrering av små mängder av naturliga eller modifierade mat­allergener. Även nya läkemedel är under utveckling, så som rekombinanta jordnötsproteiner administrerade oralt eller rektalt, monoklonala anti-IgE-antikroppar och kinesisk örtmedicin. Alla strategier går ut på att försöka framkalla tolerans [10, 35].

Oral immunterapi (OIT) är den mest lovande behandlingen. Livsmedlet individen är allergisk emot introduceras i mycket små doser som ökas över tid. Både snabba och mer långsamma uppdoseringsscheman har prövats. De livsmedel som framför allt har studerats är jordnöt, mjölk och ägg. Behandlingarna har gett goda resultat hos cirka 50–75 procent av deltagarna. Flera studier visar att allergiska reaktioner, både lindriga och allvarliga, uppstår hos cirka 50–70 procent och att adrenalin behöver ges till cirka 10–20 procent av deltagarna under behandlingen. Det är fortfarande oklart om individen som genomgår oral immunterapi blir varaktigt tolerant eller om allergin kan komma tillbaka om hen inte äter livsmedlet under en lång tid.  

En studie har visat att tidsintervallet utan jordnötter efter en lyckad oral immunterapi mot jordnöt har betydelse. De som avstod jordnötter under tre månader hade en sämre tolerans vid jordnötsprovokation än de som avstod jordnötter en månad. Man kan spekulera i om behandlingen pågått under tillräckligt lång tid; Studierna av oral immunoterapi har behandlat sina deltagare cirka 6–20 månader, att jämföras med immunterapi mot pollen/pälsdjur som pågår i 3–4 år [36, 37]. 

Oklara mekanismer

Mekanismerna bakom de immunologiska förändringarna vid oral immunterapi är fortfarande oklara. Dock verkar en trolig mekanism vara en omprogrammering av T-hjälparceller (Th), från Th typ 2, som påverkar immunförsvaret att producera IgE-antikroppar, till Th typ 1 som i stället driver B-cellen att producera IgG-antikroppar, vilket inte är kopplat till allergi. 

För att försöka minska antalet biverkningar vid oral immunterapi har man prövat att ge monoklonala anti-IgE-antikroppar (omalizumab) före och under uppdoseringen av livsmedlet vid oral immunterapi. En placebokontrollerad studie undersökte hur mycket jordnötsprotein patienterna tålde efter 6 månaders behandling med omalizumab. Omalizumabgruppen (n=9) tålde 80 gånger högre dos jordnöt, att jämföra med 4 gånger högre jordnötsdos i placebogruppen (n=5) [37]. Nadeau et al behandlade 11 skolbarn med mjölkallergi med anti-IgE och därpå följande oral immunterapi med mjölk under skydd av anti-IgE. Oral immunterapi med mjölk fortsatte men anti-IgE sattes ut, och 2 månader senare klarade 9 av 11 en mjölkprovokation utan symtom [38]. Enskilda fall av behandling med oral immunoterapi eller oral immunoterapi och anti-IgE har genomförts i Sverige med hittills goda resultat, men ytterligare studier krävs innan denna behandlingsform kan introduceras i rutinsjukvården [39]. En svensk studie pågår där ungdomar med svår jordnötsallergi behandlas med oral immunterapi med jordnöt i kombination med anti-IgE behandling, monitorerat med CD-sens.

Ett kinesiskt örtpreparat, FAHF-2, har visats öka toleransen för jordnöt i djurförsök på jordnötsallergiska möss. I en fas 2-studie på människor lyckades man dock inte upprepa de positiva resultaten [35].

Slutligen vill vi nämna en annan intressant och tilltalande strategi, nämligen att försöka förebygga att allergi uppkommer. Exempelvis har Du Toit et al visat att tidig introduktion av jordnötter kan förebygga jordnötsallergi, i alla fall när det gäller en subgrupp av spädbarn med atopi som ej ännu utvecklat jordnötsallergi [40]. 

Läs även författarintervjun med Caroline Nilsson.