Akut njurskada är en plötslig försämring av njurfunktionen. Akut njurskada är relaterad till ökad risk för död och en rad andra komplikationer oavsett hos vilken patient eller i vilket sammanhang den uppkommer [1]. Den senaste klassificeringen av akut njur­skada, KDIGO-kriterierna (Kidney disease: improving global outcomes), beskrivs i föregående artikel i detta nummer av Läkartidningen och i de riktlinjer som publi­cerades 2013 [2]. Klassificeringen innefattar inte etiologi; njurskadan definieras på samma sätt oavsett genes. Det är dock viktigt att ta reda på orsaken till skadan för att om möjligt åtgärda bakomliggande orsaker.

Historiskt sett har man delat in orsakerna till akut njurskada i tre kategorier: 

  • prerenala 
  • renala
  • postrenala. 

Prerenala orsaker anges vara vanligast och postrenala orsaker ovanligast [3]. En kombination av prerenal och renal orsak är vanlig och förekommer vid exempelvis sepsis och hjärtkirurgi.

I många fall identifieras skadan sent eller inte alls, vilket leder till att bakomliggande orsaker behandlas bristfälligt eller inte alls. Likaså bör njurmedicinsk specialist kopplas in tidigt i förloppet vid mer uttalad skada (stadium 2 och 3) för att i tid kunna planera dels akuta åtgärder som dialys, dels senare uppföljning för återinsättande av läkemedel och förebyggande åtgärder för att förhindra ytterligare förlust av njurfunktion. 

Målet med denna översikt är att ge en överblick av diagnostik och behandling samt förebyggande åtgärder som är aktuella ur ett akutmedicinskt perspektiv. 

Diagnostik

Akut njurskada ger sällan upphov till symtom; den kliniska bilden är relaterad till den bakomliggande orsaken. Uremisymtom framträder nästan enbart hos patienter som utvecklar dialyskrävande njurskada. Utredning och behandling är beroende av det kliniska sammanhanget. Anamnes bör innefatta intag av läkemedel, svamp och nefrotoxiska substanser samt tidigare prostatabesvär, cancersjukdom i lilla bäckenet eller buken och huruvida patienten haft kräkningar eller diarré eller nyligen genomgått röntgenundersökning med kontrastmedel. 

Om de bakomliggande orsakerna till akut njurskada inte är uppenbara, bör ultraljudsundersökning av njurar göras frikostigt. Ultraljudsundersökningen ger information om hydronefros som tecken på postrenalt avflödeshinder, genomblödning och storlek. Om tidpunkten för en nyupptäckt kreatininstegring är okänd indikerar fyndet av små njurar att det kan röra sig om kronisk njursjukdom i stället för akut njurskada, där en storlek på >10 cm i längdaxel anses vara normal och <8 cm talar för kronisk njursjukdom [4]. Fynd av små njurar utesluter dock inte akut njurskada.

Residualvolymsmätning av urin efter miktion bör alltid utföras hos patienter med akut njurskada. Utöver blodprov som blodstatus, P-natrium, P-kalium, P-kalcium, P-fosfat och P-magnesium, kreatinin, albumin och standardbikarbonat alternativt P-koldi­oxid som kan ersätta standardbikarbonat bör prov med urinsticka tas och albumin/kreatininkvot i urin undersökas. Analys av urinsediment kan vara en vägledning för att bestämma njurskadans etiologi. Normalt urinsediment och normalt fynd med urinsticka talar starkt emot glomerulonefrit och vaskulit. 

Urinproduktion måste alltid monitoreras, eftersom olig­uri (<0,5 ml/kg/timme urin i >6 timmar) och an­uri (<100 ml urin/24 timmar) är vanligt förekommande.  

Vid misstanke om renal njurskada, t ex glomerulonefrit, bör man i samråd med njurmedicinare göra en vidare utredning med utvidgad provtagning. Nefriter och vaskuliter är ovanliga orsaker till akut njurskada och behandlingen oftast specifik, varför denna översikt inte berör dessa sjukdomar och inte heller akut njurskada hos barn och gravida eller hepatorenalt syndrom. 

Prerenal akut njurskada. Prerenal njurskada är resultatet av inadekvat plasmaflöde och intraglomerulärt tryck för att upprätthålla filtrationsförmågan [3]. Den vanligaste orsaken är hypovolemi. Andra orsaker är sänkt hjärtminutvolym eller störd autoregulation orsakad av t ex NSAID eller ACE-hämmare. Den prerenala njurskadan är nästan alltid reversibel men kan ibland orsaka akut tubulär nekros sekundärt till syrebrist i njuren. Njurens reglering av pre- och postglomerulära arterioler säkerställer adekvat njurblodflöde och hydrostatiskt tryck i glomeruli ner till ett systoliskt blodtryck på ca 80 mm Hg, där de kompensatoriska mekanismerna inte längre räcker till [3, 5]. Patienter med komplicerande faktorer såsom kronisk njursjukdom och hypertoni kan vara känsligare för minskat plasmaflöde och lågt blodtryck, där njurens autoregulation kan upphöra vid högre systoliska blodtrycksnivåer än 80 mm Hg.

Postrenal akut njurskada. Postrenal akut njurskada orsakas av ett avflödeshinder av urin från njuren alternativt skada med läckage från urinvägarna. Orsaker till avflödeshinder kan vara prostatahyperplasi, uretrastriktur, stopp i urinkateter, cancer i lilla bäckenet/buken, neurogen blåsrubbning, blodkoagel och stopp i uretär [3]. Skada på uretärer eller urinblåsa kan uppstå vid kirurgi eller trauma. Normal urinproduktion utesluter inte att partiell obstruktion och förhöjt tryck kan finnas proximalt om hindret [3]. 

Första åtgärd vid misstanke om postrenalt avflödeshinder är att mäta residualvolymen i blåsan. Därefter bör ultraljudsundersökning av njurar utföras för att utesluta hydronefros. Datortomografi av buken används för vidare utredning vid misstanke om högt hinder eller traumatisk skada på urinblåsa eller uretär. 

Renal akut njurskada. Renal akut njurskada kan bero på nefrotoxiska läkemedel (Figur 1), andra nefrotoxiner, infektion, sepsis, ischemi, malign hypertoni och inflammatoriska orsaker (glomerulonefrit, vaskulit, allergisk reaktion). Vid avsaknad av sannolik orsak såsom postrenal akut njurskada, prerenal akut njur­skada, nefrotoxiner och ischemi bör nefrolog konsulteras. I dessa fall kan det röra sig om inflammatoriska orsaker i njurparenkymet såsom glomerulonefrit och vaskulitsjukdom.

Kombination av prerenal och renal akut njurskada. I flera sammanhang förekommer kombinerad etiologi med både prerenal och renal akut njurskada. Akut njur­skada kan förekomma vid sepsis trots frånvaro av hypotension [3]. Orsaken till sepsisorsakad akut njurskada är multifaktoriell, där bl a vasokonstriktion, inflammation, aktivering av reaktiva syreradikaler, mikrovaskulär påverkan, leukocytaggregation och -adhesion bidrar [6]. And­ra tillstånd där det förekommer en kombination av prerenala och renala orsaker till akut njurskada är t ex rabdomyolys och uttalad hyperkalcemi, där ofta svår hypovolemi kombineras med toxiska effekter i njuren av myoglobin och kalcium [7]. Akut njurskada efter hjärtkirurgi är likaså multifaktoriell och tros bero på bl a ischemi, inflammation, hypotoni och emboli samt även fritt hemoglobin efter blodtransfusion.

Generella principer för behandling och åtgärder

Behandlingen syftar till att åtgärda bakomliggande orsaker för att begränsa skadan och förhindra progress. Det finns flera generella principer (Fakta 1): 

  • vätskebehandling för att eftersträva normovolemi
  • optimering av hemodynamik
  • behandling av elektrolytrubbning
  • utsättande eller dosjustering av nefrotoxiska läkemedel
  • dosjustering av läkemedel med renal elimination. 

Warfarinbehandling och koncentration av aminoglykosid bör monitoreras noggrant [8]. Kaliumsparande diuretika och ACE-hämmare bör sättas ut på grund av risk för hyperkalemi och progress av njurskadan. Syra–basrubbning, främst i form av metabol acidos, är vanlig vid mer uttalad akut njurskada (stadium 2 och 3). Rutinmässig korrigering av metabol acidos rekommenderas inte, utan behandlingen är beroende av bakomliggande orsaker till acidos och njurskada. 

Vid diabetesketoacidos, där akut njurskada nästan alltid föreligger, avråder man från korrigering av acidosen, eftersom detta riskerar att förlänga ketonemin. Likaså vid svår sepsis, där patienter ofta har acidos och nästan alltid akut njurskada samtidigt, syftar behandlingen primärt till att behandla bakomliggande orsaker; någon generell rekommendation om att korrigera acidos finns inte. 

En hörnsten vid all vård av patienter med akut njurskada är att följa urinproduktionen. Vid akut njurskada i stadium 2 eller 3 är det lämpligt att initialt följa timdiures (eftersom dessa patienter ofta är oliguriska och ibland anuriska) och serumkreatinin mer än en gång dagligen för att upptäcka eventuell progress. Vid etablerad akut njurskada kan man senare glesa ut urinmätningen till 6, 12 eller 24 timmars urinvolym. 

Njuren har god förmåga att återhämta sig, men progress av kronisk njursjukdom förekommer. Efter att man har drabbats av akut njurskada blir njuren mer sårbar, och risken för att drabbas på nytt av akut njurskada är ökad. Likaså finns det ett samband mellan akut njurskada och ökad risk för att utveckla hypertoni på sikt [9].

Behandling av postrenalt avflödeshinder

Behandling av postrenalt avflödeshinder beror på nivå där hindret ligger. Tömningsbesvär av urinblåsan vid exempelvis prostatahyperplasi, uretrastriktur eller neurogen blåsrubbning behandlas med urinvägskateter. Kombinationen avlastad urinstämma och skada på njurtubuli kan leda till massiv urinproduktion (polyurisk fas) med risk för svår hypovolemi med behov av intravenös vätsketillförsel [3]. 

Om avflödeshindret är ovanför blåsan kan det bli nödvändigt att antingen dränera njuren med nefro­stomi, där man ultraljudslett lägger in en kateter i njurbäckenet, eller avlägsna uretärsten cystoskopiskt. Vid avstängd pyelit ska nefrostomi anläggas snarast möjligt, eftersom infektionshärdens nära kontakt med blodomloppet snabbt kan utveckla sig till mycket allvarlig sepsis [11].

Vätsketerapi

Vätska ges initialt vid akut njurskada till alla patienter som inte är uppenbart övervätskade. Vid misstanke om hypovolemi som skadeorsak är förstahandsbehandlingen att återställa vätskebalansen. Bedömning av vätskestatus är dock svår, och ett flertal nya metoder, t ex att mäta induktans i huden, har börjat användas. Ultraljudsundersökning för bedömning av dimension av vena cava och andningsvariation som tecken på hypovolemi har börjat användas i klinisk praxis. 

Vid tecken på dehydrering såsom torra slemhinnor, törst, nedsatt hudturgor, takykardi, oliguri eller anuri eller vid vätskeförluster i anamnesen är effektiv vätsketerapi viktig. Sänkt puls, ökat blodtryck eller urinproduktion som svar på vätskebolus om 200–300 ml talar för vätskebehov. Intensiv monitorering av vitalparametrar, hjärtminutvolym och syretillförsel till vävnader kallas i vissa sammanhang »målstyrd behandling« och har visat sig skydda mot akut njurskada under bl a kirurgi.

 Serumkreatinin kan hos patienter med hypovolemi användas som markör för hur effektiv rehydreringen varit. Dock tar clearance av kreatinin tid, och fullt ut kan detta bedömas först efter ca 2 dygn. Å andra sidan ser man vid adekvat rehydrering redan efter 12–24 timmar i regel en partiell återgång av kreatininvärdena mot de tidigare. 

Målet med vätsketerapin är att öka hjärtminutvolym och renalt blodflöde [12]. Patienter med uttalad dehydrering (>10 procent av kroppsvikten) är ofta anuriska initialt. Ofta krävs då mycket stora volymer vätska under kort tid för att uppnå normovolemi. Rehydreringstakten bedöms efter situation och patient [13]. Ofta krävs volymer på 3 000–4 000 ml under de första timmarna efter inläggning på sjukhus innan urinproduktionen kommer i gång. Om serumkreatinin är oförändrat eller fortsatt stigande efter det att normovolemi uppnåtts, måste annan genes till njur­skadan eftersökas. All rehydrering av patienter ska ske under övervakning av urinproduktion.

Kristalloida lösningar med höga kloridhalter (t ex natriumklorid 9 mg/ml) har i flera studier visat sig vara skadliga, och administration har lett till försämrad njurfunktion [13-16). Ökade kloridhalter i macula densa tros öka tubuloglomerulär återkoppling, som i sin tur leder till vasokonstriktion i den afferenta arteriolen, vilket därmed försämrar njurens genomblödning [14]. I en nyligen publicerad randomiserad multicenterstudie på intensivvårdade patienter fann man dock ingen skillnad i risk för akut njurskada eller dialys hos patienter som behandlats med natriumkloridlösning eller med kristalloid lösning [17]. 

Syntetiska kolloider. Syntetiska kolloider såsom hyd­roxietylstärkelse (HES, t ex Voluven), gelatiner (t ex Gelofusine) och dextraner (t ex Plasmodex) har använts för att expandera intravasal volym. Lösningar med HES har i flera studier visat sig öka risken för akut njurskada och ska undvikas [12]. En stor skandinavisk randomiserad multicenterstudie visade på ökad risk för dialys och död hos dem som behandlades med HES jämfört med Ringer-acetat [18]. Gelatiner utvinns från nötkreatur och elimineras liksom HES mestadels via glomerulär filtration [14]. Randomiserade studier på gelatiner saknas, men djurstudier har visat att dessa produkter har liknande påverkan på njurfunktionen som HES [19]. Dextraner är poly­sackarider med hög molekylvikt och elimineras genom glomeruli och delvis tarmen. Sambandet mellan akut njurskada och dextranbehandling är oklart, men osmotisk nefros efter resuscitering med dextraner har rapporterats [20]. 

Albumin. Albumin anses i dagsläget som ofarligt ur njurperspektiv, men dess fördel jämfört med kristalloida lösningar har ännu inte kunnat påvisas [14]. En stor randomiserad studie på intensivvårdade patienter med sepsis (SAFE-studien) fann ingen skillnad i urinproduktion, dialystid eller organsvikt vid jämförelse mellan administration av 4-procentig albuminlösning och 0,9-procentig natriumkloridlösning [21].  

Övervätskning. Överbehandling med vätska kan orsaka eller förvärra akut njurskada och är förknippad med ökad risk för död [15]. Såsom hjärnan omsluts av ett icke-eftergivligt kranium omsluts njuren av en inte helt elastisk njurkapsel. Övervätskning leder till ödem och ökat tryck innanför njurkapseln, som i sin tur leder till minskat perfusionstryck i njuren. I en djurmodell av ischemi fann man god korrelation mellan subkapsulärt tryck och grad av akut njurskada [22]. Dekapsulering av njuren förbättrade funktionen. I extrema fall av övervätskning ses även abdominellt kompartmentsyndrom, vilket också är associerat med akut njurskada [23]. Det höga buktrycket ökar den venösa stasen i njuren [24]. Klinikern behöver således balansera mellan att å ena sidan ge vätska för att uppnå normovolemi och adekvat hjärtminutvolym och å andra sidan inte överbehandla. Monitorering av urinproduktion och vikt är en grundsten för att undvika övervätskning.

Sammantaget bör man utifrån dagens kunskapsläge primärt behandla patienter med akut njurskada med en balanserad kristalloid lösning som Ringer-acetat. Man bör undvika syntetiska kolloida lösningar, eftersom de potentiellt är skadliga och de inte visats ha några fördelar jämfört med kristalloider. Kolloider ska inte användas utan en genomtänkt indikation; i första hand bör albumin användas. 

Läkemedelsbehandling

Ett flertal läkemedelsbehandlingar mot akut njurskada har prövats men ingen har blivit etablerad i klinisk praxis. Många studier har haft för liten statistisk styrka för att bidra med någon tydlig slutsats. Resultaten från studierna har ofta visat på liten effekt eller så har de inte varit samstämmiga. Nedan presenteras de vanligast studerade behandlingarna mot akut njurskada. 

Vasoaktiva läkemedel. Effekterna av vasoaktiva läkemedel som leder till systemisk vasokonstriktion, hög­re blodtryck och därmed ökad renal perfusion tros i dag vara till övervägande delen positiva [25]. Flertalet studier som undersökt noradrenalin talar för att en måttlig dos har skyddande effekt mot akut njurskada hos patienter med vasodilaterad chock [25-29]. Ökat njurblodflöde och glomerulär filtration har påvisats vid behandling med noradrenalin i djurstudier [25]. En svensk studie visade att ökat medelartärtryck från 60 till 75 mm Hg gav ökad glomerulär filtrationshastighet och renal syreleverans hos patienter med vasodilaterad chock efter hjärtkirurgi [5]. Högre medelartärtryck har även visat sig minska risken för dialys hos sepsispatienter [28]. 

Dopamin har i dag ingen plats i behandlingen mot akut njurskada [8, 26, 29-31]. Det inotropa läkemedlet levosimendan ökar hjärtminutvolymen och är en möjlig behandling till förmån för mer strikt vätsketerapi [32, 33]. Till skillnad från flera vasopressorer förbättrar levosimendan även högerkammarens funktion, vilket minskar det centralvenösa trycket, vilket även leder till minskad venös stas i njuren. Dessutom dilaterar levosimendan preglomerulära arterioler, vilket förbättrar njurens cirkulation [5]. En nyligen pub­licerad metaanalys visade minskad risk för akut njurskada och halverad risk för dialys hos kritiskt sjuka patienter som behandlats med levosimendan [30]. 

Furosemid. Furosemid har flera teoretiska renoprotektiva egenskaper som skulle kunna vara användbara vid akut njurskada. Loopdiuretika blockerar syrekonsumerande natriumkanaler och ökar diuresen, vilket leder till minskat syrebehov i njuren och ökad filtration av njurtoxiska molekyler [34]. Kliniska studier har dock inte visat att ökad diures med hjälp av furo­semid förbättrar prognosen vid akut njurskada, med undantag för patienter som är övervätskade [35]. Behandlingen kan i stället orsaka hypovolemi, vilket kan förvärra njurskadan. Furosemid har även visat sig öka risken för akut njurskada vid försök att använda läkemedlet som profylax i samband med hjärtkirurgi och vid kontrastexponering [33, 36]. Försiktighet bör även iakttas vid hemolys eftersom furosemid surgör urinen, vilket kan öka aggregationen av Tamm–Horsfall-proteiner i njurtubuli till obstruerande methemo­globincylindrar [35]. 

Furosemids potentiella kliniska värde hos t ex patienter med postoperativ oliguri kan vara att se om det går att få i gång urinproduktionen genom att ge en bolusdos. Denna diagnostiska metod kan potentiellt identifiera patienter med akut njurskada i stadium 1 och 2 som kommer att progrediera till stadium 3, vilken är förenad med kraftigt ökad mortalitet och risk för dialysbehov. En strukturerad variant av detta test är under utredning och validering och kallas »furo­semide stresstest« [37]. 

Dialysbehandling

Dialys bör övervägas vid anuri >6 timmar, oliguri >12 timmar, snabbt stigande S-kaliumvärde, alternativt S-kaliumvärde >6,5 mmol/l och svår metabol acidos (pH <7,1) samt vid tecken till grav övervätskning som vid begynnande lungödem med samtidig oliguri eller anuri eller uremiska symtom som encefalopati och perikardit [15]. 

Det finns en kontrovers kring värdet av att initiera dialysbehandling tidigt eller av att avvakta för att se om njurfunktionen återhämtar sig [38]. Vid sen start av dialys finns risk för onödig volymbelastning, elekt­rolytrubbningar och metabola störningar. Tidig dialysstart kan i stället utsätta patienten för ökad risk för komplikationer i form av infektioner, blödningar och hypotension [3]. Flera randomiserade kontrollerade studier pågår för att jämföra tidig och sen dialysstart. 

Kontinuerlig dialys är teoretiskt mer fördelaktig vid akut njurskada än intermittent dialys och rekommenderas hos hemodynamiskt instabila patienter [15, 39]. 

Prevention

Acetylcystein. Acetylcysteinets skyddande effekt anses vara relaterad till framför allt dess antioxidativa egenskaper. Acetylcystein har även vasodilaterande egenskaper i bl a renala medulla, där den kan stabilisera kväve­oxid och hämma angiotensinkonverterande enzym [40]. Acetylcystein har inte visat sig skydda mot akut njurskada i samband med hjärtkirurgi [41-43] eller hos patienter med sepsis [44]. 

Inom området kontrastorsakad akut njurskada har en stor mängd studier genomförts men med motsägelsefulla resultat. Flera metaanalyser pekar dock på att acetylcystein kan ge visst skydd mot kontrastorsakad njurskada, framför allt hos patienter med hög risk [33, 40, 45, 46]. Världens i dag ledande arbetsgrupp inom akut njurskada, KDIGO, föreslår att man kan använda peroral behandling med acetylcystein tillsammans med intravenös isoton kristalloid lösning hos patienter med ökad risk för kontrastorsakad akut njurskada men att evidensen för skyddseffekt är låg [29]. 

Sammantaget är de flesta riktlinjer överens om att hydrering med isoton kristalloid lösning har en skyddande effekt mot kontrastorsakad akut njurskada och att behandling med acetylcystein inte ska ske utan vätsketillförsel [47, 48]. De flesta riktlinjer anser även att acetylcystein är ofarligt och att behandlingen är okontroversiell. Utifrån den påtagliga heterogeniteten i studieresultaten är det dock svårt att etablera någon enhetlig konsensus [49]. 

Natriumbikarbonat. Natriumbikarbonat har sedan länge använts som behandling och prevention av akut njurskada i samband med hem-pigment-nefropatier (myoglobin, hemoglobin och bilirubin). Huvudmekanismen vid dessa nefropatier tros vara renal vasokonstriktion, cytokinproduktion och direkta cytotoxiska effekter från hemproteiner samt formation av obstruerande methemoglobincylindrar i njurtubuli [50]. Alkalisering av urinen leder teoretiskt till att dessa produkter löser sig bättre i tubulivätskan och att oxidativ stress minskar. Dessa slutsatser bygger enbart på djurstudier [50, 51]. 

Två nyligen publicerade metaanalyser fann ingen skyddande effekt av natriumbikarbonat hos patienter som genomgick hjärtkirugi [52, 53]. I stället fann man ökad ventilator- och intensivvårdstid i behandlingsgruppen. En senare randomiserad kontrollerad studie på hjärtkirurgipatienter visade ingen effekt på akut njurskada, men väl ökad mortalitet i behandlingsgruppen [54]. Behandling med natriumbikarbonat kan även leda till hypernatremi och hypokalcemi. Behandling med natriumbikarbonat som prevention eller behandling vid akut njurskada är inte rekommenderad för närvarande [50, 51, 55].

Statiner. Liksom acetylcystein tros statiner bl a binda fria syreradikaler i njurtubuli. En metaanalys från 2014 presenterade 11 studier på statinnaiva patienter, vilka visade att statinbehandling före kontrastexponering kan ha skyddande effekt mot akut njurskada [39]. Resultaten bekräftades av ytterligare tre senare publicerade metaanalyser [56-58]. 

Statinbehandling före hjärtkirurgi är också relaterad till minskad risk för akut njurskada och postoperativt behov av dialys [59]. Således finns det skäl att tro att statiner förebygger akut njurskada, men ännu är det inte rekommenderat i riktlinjer [29].

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Fakta 1. 

Generella åtgärder vid akut njurskada

  • Säkerhetsställ normovolemi
  • Sätt ut nefrotoxiska läkemedel
  • Optimera hemodynamiken
  • Dosjustera läkemedel med renal elimination
  • Behandla rubbningar av P-natrium, P-kalium, P-kalcium, P-fosfat och P-magnesium
  • Undvik katabolism: 20–30 kcal/kg/dygn och 0,8–1,0 g protein/kg hos patienter utan dialys [2, 3]

Potentiellt nefrotoxiska läkemedel [11]

  • Aciklovir
  • Aminoglykosider
  • Amfotericin
  • Angiotensinkonverterande enzymhämmare
  • Angiotensinreceptorblockerare
  • Betalaktamantibiotika
  • Cyklosporiner
  • Cisplatin
  • Metotrexat
  • NSAID/COX-2-hämmare
  • Röntgenkontrast­medel
  • Sulfonamider
  • Takrolimus

Läkemedel som bör dosjusteras [10]

  • Metformin
  • Fragmin
  • Morfin
  • Vissa antibiotika
  • Sulfonylurea
  • Aciklovir
  • Warfarin