Bikuspid aortaklaff (bicuspid aortic valve, BAV) är den vanligaste medfödda hjärtmissbildningen. Prevalensen uppskattas till 1–2 procent, och tillståndet medför ökad risk för aortastenos och aortainsufficiens samt livshotande sjukdomar i torakalaorta. Dessa komplikationer uppstår ofta i arbetsför ålder och därmed mycket tidigare i livet än för patienter med aortaklaff med tre kuspar (tricuspid aortic valve, TAV). Möjligen behöver så många som upp till 50–75 procent av alla med bikuspid aortaklaff genomgå en toraxkirurgisk åtgärd under sin livstid [1]. Genom noggrann monitorering och ibland kirurgisk behandling kan många allvarliga komplikationer förebyggas och åtgärdas. 

Syftet med denna översiktsartikel är att presentera det rådande kunskapsläget kring kliniska konsekvenser av bikuspid aortaklaff och att redogöra för gällande rekommendationer om hur dessa patienter ska handläggas.

Anatomi och klassificering

Bikuspid aortaklaff uppstår till följd av en komplex och ofullständigt kartlagd process som leder till fu­sion av två av aortaklaffens tre kuspar under valvulogenesen [2]. I stället för tre symmetriska likstora kuspar bildas två kuspar, som ofta är asymmetriska och olikstora. Vanligen förekommer en fibrös kant, s k rafe, på platsen där de två kusparna fusionerat. En bikuspid aortaklaff med rafe kallas ibland »funktionellt bikuspid«. Denna kan, liksom kusparnas infästning till aortaroten, orientera sig på olika sätt och ge upphov till olika morfologiska typer av bikuspid aortaklaff. 

Flera olika klassifikationer har utarbetats med syfte att standardisera beskrivningen av klaffens fenotyp. Den mest använda klassifikationen, Sievers–Schmidt­ke, är baserad på observationer från ett kirurgiskt material inkluderande 302 patienter med bikuspid aorta­klaff (Figur 1). Den vanligaste typen av bikuspid aortaklaff har en rafe mellan höger och vänster koronarkusp (ca 70 procent), följd av rafe mellan den hög­ra och den nonkoronara kuspen (ca 15–20 procent), medan avsaknad av rafe (även kallad sant bikuspid) är ovanligare och förekommer hos omkring 10 procent av de bikuspida aortaklaffarna [3]. 

Epidemiologi

Prevalensen kan utifrån ekokardiografi- och obduktionsstudier uppskattas till 0,5–1,4 procent i den generella populationen, men är sannolikt underskattad och uppges ofta till 1–2 procent [4]. Förekomsten är 2–4 gånger högre hos män än hos kvinnor, och vissa sjukdomstillstånd är i betydande grad kopplade till bikuspid aortaklaff. Hos patienter som genomgår kirurgisk åtgärd av coarctatio aortae är förekomsten av bikuspid aortaklaff drygt 60 procent [5], och hos kvinnor med Turners syndrom  är prevalensen ca 30 procent [6]. 

Ärftlighet

Trots att endast 9 procent av ­förstagradssläktingar har bikuspid aortaklaff är omkring 90 procent av ­fallen genetiskt betingade [7–9]. Familjära anhopningar finns beskrivna där prevalensen uppgår till 25 procent om fler än en familjemedlem är drabbad av malformationen [10]. 

Data talar för autosomalt dominant nedärvning med inkomplett penetrans och variabel expressivitet. Även om enskilda mutationer (såsom NOTCH1-mutationer) har identifierats i ett fåtal familjer är orsaken till nedärvningsmönstret sannolikt ett samspel mellan genetik, epigenetik (ärftliga förändringar i fenotypen som inte kan förklaras av mutationer i DNA-­sekvensen) och olika omgivningsfaktorer [11].

Associerade sjukdomar

Aortastenos. Den vanligaste komplikationen till bikuspid aortaklaff är aortastenos, och i ett begränsat obduktionsmaterial fann man att endast 15 procent av patienter med bikuspid aortaklaff har en helt välfun­gerande aortaklaff i 50–60-årsåldern [12]. Aortaklaff­byte till följd av uttalad aortastenos genomförs hos 50–75 procent av alla med bikuspid aortaklaff någon gång under deras livstid. Medelåldern för aortaklaffbyte är ca 50 år och därmed i genomsnitt 15–20 år lägre än för patienter med trikuspid aortaklaff [1,13]. 

Trots att endast en liten andel av befolkningen har en bikuspid aortaklaff förekommer tillståndet hos ca 50 procent av alla patienter som genomgår aorta­klaffbyte på grund av aortastenos. Således är bikuspid aortaklaff den vanligaste orsaken till aortastenos, följd av degenerativ trikuspid aortastenos och reumatisk aortastenos [14]. 

Mekanismerna bakom uppkomsten av aortastenos hos patienter med bikuspid och trikuspid aortaklaff är ofullständigt utredda. Riskfaktorerna för aortastenos hos patienter med trikuspid aortaklaff är däremot kända och motsvarar i stor utsträckning desamma som för kranskärlssjukdom [15]. Den snabba degenerativa progressen av den bikuspida aortaklaffen kan delvis förklaras av den abnorma reologin som uppstår vid bikuspid aortaklaff, med mekanisk nötning av klaffseglen. Sannolikt bidrar även vissa mutationer som påverkar endotelfunktionen [16-18].

Aortainsufficiens. Isolerad aortainsufficiens hos patienter med bikuspid aortaklaff drabbar ca 2–10 procent och är således betydligt ovanligare än aorta­stenos [19]. Det är dock den vanligaste etiologin bakom aortainsufficiens i västvärlden, och ca 2–6 procent av samtliga med bikuspid aortaklaff tvingas genomgå aortaklaffbyte på grund av detta [13, 20, 21]. Aortainsufficiens kan uppstå sekundärt till dilatation av aortaroten med försämrad koaptation, klaffprolaps såsom vid sant bikuspid aortaklaff eller på grund av retraktion av den fibrösa kanten vid funktionellt bikuspid aorta­klaff [22]. Isolerad aortainsufficiens ses oftare hos yngre patienter, medan kombinerat aortavitium är vanligare hos äldre [23]. 

Torakalt aortaaneurysm. Den näst vanligaste komplikationen till bikuspid aortaklaff är torakalt aorta­aneurysm,  som förekommer hos ca 25–30 procent [20, 24], och dessa patienter anses ha s k aortopati [25]. Under en 25-årsuppföljning fann man att kirurgisk åtgärd av aneurysmet krävdes hos omkring 25 procent av patienter med bikuspid aortaklaff och torakalt aorta­aneurysm [1]. Mekanismerna för aneurysm­utveckling skiljer sig åt för patienter med bikuspid och trikuspid aortaklaff. Vid bikuspid aortaklaff ses i högre grad ökad förekomst av apoptos, förändrad remodellering av extra­cellulärmatrix, fragmentering av elastiska fibrer samt minskade nivåer av fibrillin-1 än hos patienter med trikuspid aortaklaff [26-28]. 

Torakala aortaaneurysm brukar delas in i tre typer utifrån lokalisationen av aneurysmet (Figur 2) [24]. Typ I-aneurysm är vanligast och utgör 60–70 procent av de torakala aortaaneurysmen hos patienter med bikuspid aortaklaff, medan typ III-aneurysm (även ­kallat rotfenotyp) är ovanligast och utgör 10 procent. Att skilja aneurysm i aortaroten från övriga aorta­aneurysm är av prognostisk betydelse, eftersom rot­aneurysm fortsätter att dilatera sig även efter aorta­klaffbyte, med åtföljande hög risk för komplikationer [29, 30].

Aortadissektion. Aortadissektion är ett allvarligt tillstånd med hög dödlighet som är vanligare hos patienter med bikuspid aortaklaff. Dissektioner uppstår då det innersta vägglagret i aorta, intima, skadas. Blod kan då tränga in i aortaväggen, varvid det uppstår två lumen, ett äkta och ett falskt. Även om det totalt sett är en ovanlig händelse är risken för typ A-dissektioner 5–18 gånger högre hos patienter med bikuspid ­aortaklaff, med en incidens på omkring 2–5 procent [31]. 

Mest uttalad är risken för patienter med samtidig dilatation av aortaroten; enligt en metaanalys hade patienter med bikuspid aortaklaff och aortainsufficiens 10 gånger högre risk att drabbas av aortadissektion än patienter med bikuspid aortaklaff och aorta­stenos [32]. Dissektioner inträffar i genomsnitt ca 10 år tidigare än för patienter med trikuspid aortaklaff [33].

Endokardit. Predisponerande för endokardit är den avvikande anatomin och det turbulenta flödet som uppstår på grund av den bikuspida aortaklaffen, vilket leder till endotelskador. Livstidsprevalensen för infek­tiös endokardit är 2–4 procent, dvs ca 11 gånger högre än för personer med trikuspid aortaklaff [34, 35]. Huvudsakligen drabbas yngre patienter, och risken är mest uttalad hos dem med isolerad aortainsufficiens. Även risken att utveckla abscesser i aortaroten är högre. 

Trots detta skiljer sig inte mortaliteten åt för patienter med bikuspid respektive trikuspid aortaklaff och endokardit, sannolikt på grund av att patienter med bikuspid aortaklaff är yngre och har lägre förekomst av samsjuklighet [23]. 

Symtom

De flesta patienter med bikuspid aortaklaff och aorta­stenos eller aortainsufficiens är, precis som patienter med trikuspid aortaklaff och aortavitium, asymtomatiska under lång tid. Symtom uppstår först vid signifikant klaffdysfunktion, som leder till begynnande hjärtsvikt och relaterade symtom i form av dys­pné, angina och synkope, samt vid stora torakala aorta­aneurysm där ökat tryck på omgivande vävnader ger symtom såsom heshet och sväljningssvårigheter. Akut aortadissektion med akut, svår bröstsmärta, ­stroke och allmänpåverkan kan också vara det första symtomet på bikuspid aortaklaff.

Diagnostik 

De flesta patienter med bikuspid aortaklaff förblir odiagnostiserade fram till att de drabbas av allvarliga komplikationer. Andra får diagnosen redan under barndomen men följs trots detta inte upp, ofta på grund av dålig kännedom om vilka allvarliga komplikationer som kan tillstöta senare i livet [36]. Eftersom tillståndet länge är helt asymtomatiskt diagnostiseras det inte sällan en passant hos i övrigt friska individer. Systoliska bi- eller blåsljud hos yngre patienter kan inge misstanke om bikuspid aortaklaff. 

Transtorakal ekokardiografi utgör en hörnsten i dia­gnostiken (Fakta 1). Varken magnetresonanstomografi (MR) eller datortomografi (DT) rekommenderas rutinmässigt men kan ge diagnosen i de fall då ekokardiografi begränsas av nedsatt bildkvalitet. 

Rekommendationer

Sedan 2006 har det funnits rekommendationer för utredning, behandling och uppföljning av patienter med bikuspid aortaklaff, vilka skiljer sig från rekommendationerna vid trikuspid aortaklaff. I Europa finns inget samlat dokument med rådande rekommendationer för patienter med bikuspid aortaklaff. Rekommendationerna är i stället spridda i flera olika konsensusdokument [37–39]. Det första konsensusdokumentet som enbart fokuserar på hantering av patienter med bikuspid aortaklaff och aortaaneurysm utgavs nyligen av American Association for Thoracic Surgery (AATS) [40]. Nedan följer ett urval av de viktigaste rekommendationerna (Tabell 1 och Tabell 2).

Monitorering. Vid diagnos av bikuspid aortaklaff ska kartläggning av torakalaorta ske för att bedöma förekomst av torakalt aortaaneurysm och coarctatio aortae (I/C [klass/evidensgrad]). Alla patienter som dia­gnostiserats med bikuspid aortaklaff bör därefter följas upp regelbundet för att undgå och förekomma livshotande komplikationer. Metoden som används för kartläggning ska vara densamma vid all uppföljning för att kunna jämföra med tidigare undersökningar. Om diskrepans föreligger mellan olika modaliteter ska vidare uppföljning ske med MR eller DT, där MR rekommenderas framför DT hos yngre individer på grund av strålningsrisken (I/C). Rekommendationerna ska tillämpas på såväl patienter med nativ bikuspid aortaklaff som patienter som genomgått aortaklaffbyte där postkirurgisk dilatation av aorta kan förväntas ske (I/B). 

Vid en normal diameter på aorta (<40 mm) rekommenderas kontroll vart tredje till femte år. Vid diameter på 40–49 mm rekommenderas en första kontroll efter 12 månader och vid oförändrad diameter kan kontrollerna glesas ut till vartannat till vart tredje år. För patienter med diameter på 50–54 mm ska kontroll ske minst var 12:e månad, där tecken till progress bör leda till snar operation. Vid en passant-fynd av ascendensdiameter ≥45 mm hos en patient med bikuspid aorta­klaff bör en ny DT-kontroll övervägas redan efter 6 månader, särskilt vid förekomst av riskfaktorer såsom coarctatio aortae och hereditet för dissektion (I/C), för att få en känsla för aneurysmets progresstakt.

Screening. Eftersom det finns en tydlig ärftlig komponent för bikuspid aortaklaff föreslår AATS att scree­ning av förstagradssläktingar med transtorakalt ultra­ljud bör övervägas. Screeningen inriktas på att identifiera förekomst av bikuspid aortaklaff samt kartläggning av aorta för att påvisa eller utesluta torakalt aortaaneurysm (IIa/B). 

Toraxkirurgisk intervention. Risken för aortadissektion och aortaruptur ökar med ökande diameter på aorta. Primär kirurgisk behandling av torakalt aorta ascendens-aneurysm rekommenderas vid diameter ≥55 mm för patienter utan riskfaktorer (I/B) och bör ske vid diameter ≥50 mm vid förekomst av riskfaktorer (IIa/B). Till riskfaktorer räknas rotfenotyp, okontrollerad hypertension, hereditet för aortadissektion samt snabb tillväxt (>3 mm/år). Vid låg operationsrisk kan primär åtgärd av torakalt aortaaneurysm övervägas vid diameter ≥50 mm (IIb/C). 

För patienter som genomgår hjärtkirurgi av annan orsak bör byte av aorta ascendens ske vid diameter ≥50 mm (IIa/C) och kan övervägas vid diameter ≥45 mm (IIb/C). För patienter som ska genomgå hjärt­kirurgi av annan orsak än aortaaneurysm och som befunnits ha en aortadiameter på 40–45 mm vid preoperativt transtorakalt ultraljud rekommenderas kartläggning av torakalaorta med DT-/MR-undersökning inför kirurgi (I/C). 

Det görs ingen distinktion mellan bikuspid och trikuspid aortaklaff gällande indikationer för kirurgiskt aortaklaffbyte vid aortastenos eller aortainsufficiens. Operationsindikation föreligger vid uttalat klaffvitium och förekomst av symtom och/eller påverkad ­vänsterkammarfunktion enligt separat konsensusdokument [39].

Perkutan aortaklaffimplantation. Något som författarna inte har tagit ställning till i de nya rekommendationerna är perkutan aortaklaffimplantation (TAVI, transcatheter aortic valve implantation). Perkutan aortaklaffimplantation är numera rekommenderad vid symtomatisk aortastenos hos patienter som inte kan genomgå öppen kirurgi och patienter med hög operationsrisk. Perkutan aortaklaffimplantation är också ett alternativ till öppet aortaklaffbyte hos patienter med intermediär operationsrisk [39]. Hos patienter med bikuspid aortaklaff föreligger en något ökad risk för paravalvulärt läckage, högre transvalvulära gradienter och permanent pacemakerbehov i samband med ingreppet [41]. 

Patienter med bikuspid aortaklaff ingår inte i de randomiserade studier som ligger till grund för aktuella rekommendationer gällande perkutan aortaklaff­implantation [42,43]. Därför kan inte rekommendationerna appliceras på patienter med bikuspid aortaklaff. Ett antal retrospektiva studier har visat lovande resultat även avseende dessa patienter [44,45]. För närvarande pågår två studier som utvärderar perkutan ­aortaklaffimplantation för lågriskpatienter, där patienter med bikuspid aortaklaff utgör en subpopulation [46,47].

Aktivitetsbegränsningar. För att förhindra plötsliga blodtrycksstegringar bör man överväga att informera patienter med bikuspid aortaklaff och torakalt aorta­aneurysm >45 mm om att undvika tunga lyft och hård fysisk ansträngning (I/B). Därutöver förordar de amerikanska riktlinjerna att patienter med bikuspid aortaklaff och aorta ascendens-diameter >60 mm i väntan på kirurgisk behandling avråds från att framföra fordon i egenskap av yrkesförare (IIa/C).

Prognos

I populationsbaserade studier har man inte påvisat någon högre mortalitet hos den generella populationen patienter med bikuspid aortaklaff än hos kontroller, trots ökad morbiditet [1, 13, 20]. Dessa studier är genomförda på relativt unga kohorter och studerar främst risken att drabbas av långtidskomplikationer som kräver kirurgisk åtgärd, medan uppföljning efter interventionen saknas. 

Eftersom en stor andel patienter med bikuspid aortaklaff drabbas av långtidskomplikationer som kräver kirurgisk åtgärd är det också av intresse att känna till prognosen efter intervention. I de två studier som i dagsläget utgått från patienter med bikuspid aortaklaff och varierande grad av långtidskomplikationer påvisades sämre överlevnad än förväntat [48, 49]. Vidare tycks det finnas en könsskillnad, eftersom mortalitet relaterad till bikuspid aortaklaff tycks vara mer uttalad hos kvinnor än hos män [49].

Kunskapsluckor

Trots att bikuspid aortaklaff kan klassas som en folksjukdom finns stora kunskapsluckor på området. Det saknas grundläggande information om bakomliggande patologiska mekanismer till utveckling av aortaklaffdysfunktion och sjukdomar i ­torakalaorta. Vidare är det oklart huruvida prognosen efter aorta­klaffbyte skiljer sig för patienter med bikuspid re­spektive trikuspid aortaklaff.

Sammanfattning

I denna översiktsartikel belyser vi nyligen publicerade amerikanska riktlinjer avseende handläggning av patienter med bikuspid aortaklaff med/utan torakalt aortaaneurysm. Dessa rekommendationer är betydligt mer detaljerade och omfattande än gällande europeiska rekommendationer men överensstämmer relativt väl på de punkter som överlappar. I brist på ett europeiskt konsensusdokument kan de amerikanska riktlinjerna ses som en utgångspunkt för ett förbättrat omhändertagande av denna patientgrupp i Sverige.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.