Hypertoni räknas av WHO som det globalt största hotet mot hälsa [1]. Underdiagnostik och underbehandling är mycket vanligt, trots att diagnosen är lätt att ställa och behandlingen billig.  Alternativa metoder att behandla hypertoni skulle kunna vara av stort kliniskt värde. 

Renal denervering lanserades med en kanske naiv och optimistisk övertro att interventionen skulle bota sjukdomen hypertoni, men har nu med rätta tagit ett par steg tillbaka till mindre studier kring metodens roll och effektivitet i stort. 

Ökad aktivering av det sympatiska nervsystemet ses inte bara vid terapiresistent hypertoni, utan är också obligat vid hjärtsvikt och njursvikt och vanligt vid sömnapné, obesitas, förmaksflimmer och annan hjärt–kärlsjukdom. Ett flertal studier av renal denervering pågår nu inom dessa områden. 

Hypertonibehandling på 1940-talet

Redan i tidiga stadier av hypertoni ses reduktion av njurblodflödet som medieras av efferenta sympatiska nervfibrer till i stort sett alla delar av njurens cirkulation [2]. Den sympatiska innervationen påverkar både resistans, reninfrisättning och natriumreabsorption [2]. Vid svårare hypertoni sker parallellt ökad aktivering av renin–angiotensin–aldosteronsystemet [3]. 

Detta har varit känt sedan länge, och redan på 1940-talet behandlade man svår hypertoni vid t ex preeklampsi genom att kirurgiskt skära av sympatiska gränssträngen i buken [4]. Behandlingen var mycket effektiv avseende blodtryck, men gav en rad biverkningar som svår ortostatism, impotens och ofta inkontinens, varför metoden övergavs när effektiva blodtrycksmediciner väl blev tillgängliga. 

Tilltalande fysiologiskt koncept

Att selektivt åstadkomma renal sympatisk denervering är ett tilltalande fysiologiskt koncept för att behandla högt blodtryck. 

Två tidigare randomiserade och tre icke-randomiserade studier låg till grund för den initialt mycket optimistiska synen på renal denervering. Dessa studier var öppna, med uppföljningstid som varierade mellan 3 och 6 månader. 

Samtliga studier rapporterade en påtaglig sänkning av mottagningsblodtryck (systoliskt 22–31 mm Hg och diastoliskt 8–12 mm Hg) [5].

HTN-3 – studie med svagheter

För att godkänna metoden i USA krävde den amerikanska läkemedelsmyndigheten Food and Drug Administration (FDA) en randomiserad blindad studie (HTN-3) som jämförde metoden med s k skeningrepp [6]. 

HTN-3 var designad att visa att renal denervering skulle medföra 10 mm Hg lägre systoliskt mottagningsblodtryck än placebo (»superiority«-analys), vilket misslyckades. Man såg en sänkning om 14,7 mm Hg i gruppen som behandlades med renal denervering och en sänkning om 11,7 mm Hg i placebogruppen. 

Även om detta är den hittills bästa studien som genomförts, är den liten (535 patienter randomiserades) i förhållande till läkemedelsprövningar vid hypertoni och genomfördes på ett inte helt optimalt sätt. 

Dessutom genomfördes mer än 50 procent av alla ingrepp av interventionister med mycket begränsad erfarenhet av renal denervering (≤2 ingrepp). Likaså krävdes bara 2 veckors stabil läkemedelsbehandling före inklusion, och 40 procent av patienterna ändrade medicineringen under uppföljningen. Det är också troligt att följsamheten till läkemedel ökade efter ingreppet, vilket dels förklarar blodtryckssänkningen också i placebogruppen, dels gjorde studien underdimensionerad. 

Storleksordningen på den icke-signifikanta blodtryckssänkningen jämfört med placebointervention är samtidigt i nivå med den man kan förvänta sig av ett enskilt läkemedel [7]. 

HTN-3-studien har lett till paus

Att patienter med just terapiresistent hypertoni är den grupp som skulle svara bäst på renal denervering är inte heller fastställt. Kommande studier fokuserar i stället på lindrig hypertoni och genomförs gentemot skeningrepp på läkemedelsfria patienter; dessa bör kunna ge oss besked om huruvida renal denervering sänker blodtryck.

I Sverige har drygt 250 patienter genomgått renal denervering på universitetssjukhus i alla regioner. Efter det att HTN-3-studien publicerats, utan att påvisa någon fördel för renal denervering, har man vid många sjukhus tagit en paus. 

Metoden vilar dock på en gedigen fysiologisk grund, varför det är väl motiverat att fortsätta med planerade studier och följa upp långtidseffekterna på ett strukturerat sätt via Svenska registret för renal denervering.

Tilltalande också vid hjärtsvikt

Hjärtsviktspatienter har påtagligt ökad sympatikusaktivitet. Initialt trodde man att detta var en konsekvens av hjärtsvikten i sig, men under 1970-talet började man förstå att den neurohormonella aktiveringen ofta utvecklas tidigt i förloppet och är en del av själva sjukdomsprocessen. 

Detta koncept leddes som bekant i bevis av flera kardiologer i Göteborg under 1970–1990-talen, vilka trots stort motstånd lyckades genomföra en rad studier som etablerade betablockerarnas plats i behandlingen av hjärtsvikt.

Konceptuellt är således renal denervering vid hjärtsvikt mycket tilltalande med potentiell minskning av den patologiska neurohormonella aktiveringen. Eftersom ingreppet till skillnad från läkemedel är irreversibelt, är säkerhetsaspekten ytterst viktig. De två stora orosmomenten är dels den blodtryckssänkande effekten, dels påverkan på njurfunktionen. 

Det finns enstaka rapporter där patienter med hjärtsvikt framgångsrikt genomgått renal denervering utan ovanstående komplikationer [8]. Det pågår nu flera mindre studier av renal denervering vid hjärtsvikt. Ingen är stor nog för att analysera utfallsmått, utan fokuserar på säkerhetsaspekten. Den studie som ligger närmast resultat är den av Medtronic sponsrade Symplicity HF (NCT 01392196), vilken nyligen avslutat inklusionen av totalt 40 patienter och där resultat förväntas inom kort.

Teknikutvecklingen har varit markant

När man började utföra renal denervering var man orolig för komplikationer som njurartärstenos och njursvikt, varför man initialt abladerade på max 6 punkter i spiralform i varje njurartär. Detta har visat sig fungera väl, och nästan inga fall av njurartärstenos kan kopplas till interventionen. Man var också orolig för att njurarna snabbt skulle reinnerveras när nerverna växer ut igen, vilket de gör, åtminstone hos får [9]. 

Det verkar dock som om den blodtryckssänkande effekten man sett i de öppna studierna kvarstår åtminstone några år, även om långtidsdata begränsas till ett fåtal patienter [10]. Mycket tyder i stället på att man hittills åstadkommit en alltför liten denervation. Det finns i dag inget mått på effektiv denervering, utan denerveringen sker i blindo. 

Nyligen publicerades en intressant konceptstudie där man stimulerade i njurartären med elektricitet och mätte respons i systemiskt blodtryck i samband med ingreppet [11]. 

Kanske kommer framtidens katetrar att ha en liknande funktion inbyggd? När det gäller katetrarna har det i övrigt skett en markant teknikutveckling, från den första som denerverar med radiofrekvens punkt för punkt till dagens multielektroder, vattenkylda ultraljudselektroder och de senaste alkoholablationselektroderna (Figur 1). 

Resultat väntar 

Renal denervering är en säker metod med potential till betydande klinisk effekt hos flera patientgrupper, även om långtidsdata saknas. Det behövs fortsatta studier av metodens värde, och en rad prövningar pågår som inom en snar framtid kommer att belysa behandlingens eventuella plats. 

Renal denervering bör också fortsättningsvis övervägas för patienter med mycket hög kardiovaskulär risk och som uppfyller kriterierna för terapiresistent hypertoni där optimerad medicinsk behandling inte medför blodtryckskontroll. Renal denervering bör då göras inom ramen för studier och med strukturerad uppföljning via Svenska registret för renal denervering.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.