50 år har passerat sedan Christiaan Barnard genomförde världens första hjärttransplantation från människa till människa i Kapstaden i Sydafrika den 3 december 1967 [1].

Fyra år tidigare hade amerikanen James Hardy opererat in ett schimpanshjärta hos en komatös patient, som dog 1 timme därefter. 

Inte heller Barnards försök var framgångsrikt. Recipienten, en 55-årig man med svår isch­emisk hjärtsvikt, avled i sepsis efter endast 18 dagar.

Vändningen

I vilket fall inspirerade händelsen, och året därpå gjordes 102 hjärttransplantationer världen över. Resultaten var dock fortsatt nedslående med en 1-års­överlevnad på knappt 20 procent. Ett stort problem var dia­gnostik och behandling av avstötning. 

I början av 1970-talet (»de mörka åren«) kvarstod endast ett fåtal pionjärer, bl a Norman Shumway vid Stanford, USA. Shumway, som också introducerade den kirurgiska tekniken för själva transplantationen [2], utvecklade ett protokoll för avstötningsmonitorering baserat på klinik samt elektro- och ekokardiografi. 

Det postoperativa omhändertagandet revolutionerades dock när han började använda transvenösa ­myokardbiopsier, vilket möjliggjorde histopatologisk analys [3]. Eftersom avstötning ofta är asymtomatisk (symtom inkluderar hjärtsviktssymtom, palpitationer, feber, trötthet, aptitnedsättning, illamående och kräkningar), innebar detta att komplikationen kunde upptäckas och åtgärdas på ett tidigare stadium. 

Särskilt viktig var också Jean-François Borels upptäckt av ciklosporins ­immunsuppressiva egenskaper 1976 [4]. ­Detta svampextrakt möjliggjorde effektivare ­immunsuppression, och efter introduktion på 1980-talet förbättrades överlevnaden markant, vilket återväckte intresset för ingreppet.

Fortsatta framsteg

Senare år innefattar fortsatta framsteg. Den tidigt väl kartlagda akut cellulärt medierade avstötningstypen ACR har följts av upptäckten av en antikroppsmedierad dito (AMR). Därtill har kunskap tillkommit om en kronisk variant (CAV). Den senare, som sannolikt är både immun- och icke-immunmedierad, orsakar en diffus långsträckt koronarkärlsförsnävning diagnostiserbar med koronarangiografi. 

För alla avstötningstyper har det utarbetats konsensus om gradering [5-7], vilket möjliggjort precisare behandlingsstyrning och enhetligare studieutformningar. 

Också vad gäller immunsuppression har stora förändringar skett. Under många år dominerades den s k underhållsbehand­lingen av trippelkombinationen kortison + ciklosporin + azatioprin. De två sistnämnda har dock till stor del ersatts av takrolimus och mykofenolatmofetil på grund av bättre effektivitet och gynnsammare biverkningsprofil. 

Senare tillskott i form av everolimus och sirolimus har bl a i två skandinaviska multicenterstudier [8-9] också visat sig effektiva vad gäller förebyggande av CAV och minimering av användande av kalcineurinhämmare (ciklosporin och takrolimus). Det sistnämnda är önskvärt på grund av bl a dosberoende nefrotoxicitet. 

Trots att det är omdebatterat används sedan länge också ofta peroperativ s k induktionsbehandling i form av antitymo­cytglobulin eller interleukin-2-receptor­hämmare. Detta för att på liknande vis minska långsiktig immunsuppression och avstötningsrisk hos högriskpatienter [10].

10-årsöverlevnaden nu över 58 procent

Hjärttransplantation är i dag det bästa behandlingsalternativet för lämpliga patienter med svår hjärtsvikt som försämras trots optimala medicinska och kirurgiska åtgärder. Detta trots stora framsteg med mekaniska hjärtpumpar, som i dagsläget används framför allt i väntan på transplantation eller återhämtad hjärtfunktion. Enstaka patienter erhåller dock livslång behandling – i Sverige företrädesvis inom ramen för SweVAD-studien. 

International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) bildades under 1980-talet och har blivit det stora internationella forumet inom fältet. Utöver riktlinjer publicerar ISHLT årliga rapporter med utförlig statistik baserat på mer än 100 000 hjärttransplanterade – uppskattat till tre fjärdedelar av världens aktivitet. 

I föregående årsrapport över hjärt­trans­plantationer bland vuxna [11] ses att den världssammanvägda 10-årsöverlevnaden nu är uppe i över 58 procent. Ungefär 300 centrum rapporterar till ISHLT, och vid dessa utförs nästan 5 000 hjärttransplantationer per år (majoriteten i Nordamerika). De vanligaste indikationerna är dilaterad (50 procent) och ischemisk (34 procent) kardiomyopati, följt av medfött hjärtfel, retransplantation samt hypertrof, restriktiv och klafforsakad kardio­myopati (alla 3 procent). I 75 procent respek­tive 68 procent är recipienten re­spektive donatorn en man. Medelåldern är 55 år respektive 35 år.

1 200 transplantationer i Sverige sedan 1984

Nordiska centrum rapporterar förutom till ISHLT också till Scandiatransplants register. I Sverige har för närvarande Sahlgrens­ka universitetssjukhuset i Göte­borg och Skånes universitetssjukhus i Lund rikssjukvårdsuppdraget att utföra hjärttransplantationer. Här har man transplanterat hjärtan sedan 1984 respektive 1988. Hos regionalt samarbetande sjukhus sköts i vissa fall delar av den preoperativa utredningen och det långsiktiga postoperativa omhändertagandet. Det sistnämnda inkluderar framför allt en extensiv och noggrann uppföljning, som sannolikt är starkt bidragande till god överlevnad internationellt sett (exempelvis i Lund 1988–2010, 74 procent efter 10 år) [12]. 

Sedan starten 1984 har det i Sverige totalt gjorts ca 1 200 hjärttransplantationer, varav 62 under 2017 [13].

Begränsad organtillgång är ett problem

Trots stora framsteg finns kvarstående utmaningar. En viktig utgörs av begränsad organtillgång – långt understigande efterfrågan. Stort fokus har därför lagts på kampanjer för att öka donationsviljan samt i vissa länder införande av förmodat samtycke. Vidare finns lovande resultat vad gäller utvidg­ning med äldre donatorer [14], donatorer med hepatit C [15] och ABO-inkompatibla matchningar hos äldre än nyfödda (detta fungerar hos nyfödda på grund av icke utvecklade antikroppar) [16]. 

Tekniska framsteg har även gjort det möjligt att, ex vivo efter uttag, upprätthålla ett slående hjärta via system med »varm perfusion«. Detta har till och med testats inom ramen för en ­amerikansk-europeisk randomiserad multicenterstudie [17]. Tekniken kommer troligen att göra det möjligt att genomföra längre transporter än nuvarande övre gräns på runt 4 timmar och bättre tillvarata »marginella donatorer«. Den har använts kliniskt i Australien [18] och Storbritannien [19] för att (till skillnad från vid traditionell donation efter hjärndöd) tillvarata hjärtat efter cirkulationsstillestånd hos kritiskt sjuka men inte hjärndöda patienter efter avbrytande av livsuppehållande behandling (donation efter cirkulationsstillestånd). 

Donation efter cirkulationsstillestånd, som i sig skulle kunna öka organtillgången, utreds för närvarande i Sverige men finns redan etablerad i en handfull andra länder.

Långsiktig överlevnad ytterligare utmaning

En ytterligare utmaning handlar om förbättrad långsiktig överlevnad – i stor utsträckning kopplad till avstötning och bieffekter av immunsuppressionen med malignitet, CAV, infektion och njursvikt som vanliga sena dödsorsaker (ca 20 procent, 12 procent, 10 procent respektive 5 procent år 3–15) [11]. 

Inom en överskådlig framtid kommer vi troligen att gå mot en alltmer individualiserad strategi med förfinad dia­gnostik och behandling. Intravaskulärt ultraljud har visats kunna förbättra ­CAV-diagno­stik [20], och datortomografisk kranskärlsavbildning används som ett icke-invasivt scree­ningalternativ. På liknande vis har myokardbiopsier (fortfarande förstahandsmetod för dia­gnos av ACR och AMR) kompletterats med blodbiomarkörer baserade på bl a genuttrycksprofiler [21] eller ­läckage av cellfritt donator-DNA [22]. Dessa har redan introducerats kliniskt i viss utsträckning utomlands, men har än så länge flertalet begränsningar.

Vad väntar vid horisonten?

Långt bort vid horisonten finns eventuellt möjlighet till xenotransplantation från djur. Detta har hittills misslyckats bl a på grund av en alltför stor immunologisk barriär. Dessutom kvarstår etiska dilemman och farhågor kring zoonoser.

Alternativa lösningar som kringgår behovet av immunsuppression lockar också. Teoretiskt skulle detta kunna åstadkommas via toleransinduktion. Ytterligare alternativ inkluderar förbättrade mekaniska pumpar samt vävnadsrekonstruktion.

Vem vet hur verkligheten ser ut om ytterligare 50 år?

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Göran Rådegran har medverkat i de randomiserade läkemedelsstudierna NOCTET och SCHEDULE, genomförda i samarbete med Novartis. Göran Rådegran och Carl Söderlund har erhållit föredragsarvode från Sandoz/Novartis (tillverkare av ciklosporin, takrolimus, mykofenolatmofetil, everolimus och interleukin-2-receptorhämmaren basiliximab).