Pulmonell arteriell hypertension (PAH) är en allvarlig progressiv sjukdom, som beror på kärlsammandragning av små lungartärer följt av kärlförändringar i form av mediahypertrofi, glatt muskelcellshyperplasi, oblitererande intimaförtjockning, endotelcellsproliferation, fibros och in situ-trombotisering [1].

Prognosen är relaterad till underliggande grundsjukdom [2]. För obehandlade patienter med idiopatisk pulmonell arte­riell hypertension har median­överlevnaden från dia­gnos historiskt påvisats vara ca 2,8 år, och endast ca 1 år vid underliggande reumatisk bindvävssjukdom [3]. Överlevnaden har dock förbättrats de senaste 25 åren efter införandet av specifik läkemedelsbehandling [4] initialt fokuserad på stimulering av prosta­cyklinsystemet och sedermera på endotelinreceptorblockad och stimulering av NO-systemet.

Tidigare behandlingsstrategier bestod av behandling först med ett PAH-läkemedel följt av sekventiellt tillägg av ett kompletterande PAH-läkemedel om behandlingsmålen inte uppnåddes vid den kliniska uppföljningen. 

Med införandet av nya strategier i form av kombinationsbehandling redan vid dia­gnostillfället och ytterligare behandlingsintensifiering om kliniska mål inte uppnås har sjukligheten minskats och överlevnaden ytterligare förbättrats.

Sjukdomen har på så vis för många patienter utvecklats till en »kronisk« sjukdom som kräver noggrann kontinuerlig och regelbunden uppföljning inom högspecialiserade multidisciplinära team, centraliserade till universitetssjukhusen, för att ge god livskvalitet och tidigt kunna identifiera tecken på klinisk försämring. 

Vid inadekvat uppföljning och om tillfredsställande behandlingseffekt inte uppnås är prognosen dock fortfarande dyster.

Markörer för prognos

Ett flertal olika kliniska variabler har länge använts för att klargöra sjukdomens svårighetsgrad och dess kliniska stabilitet, liksom för att utvärdera behandlingseffekten vid uppföljning jämfört med patientens status vid diagnos. Variabler för att uppskatta ­sjukdomens svårighetsgrad har varierat över tid, liksom deras gränsnivåer. Variablerna inkluderar tecken på högersidig ­hjärtsvikt, progres­sions­takt av symtom, ­svimning, WHO-funktionsklass, 6 minuters gång­sträcka, ergospirometri, ­plasmanivåer av NT-proBNP/BNP (N-terminalen av prohormonet till natriuretisk ­peptid av B-typ) liksom hemodynamisk evaluering, ekokardiografi och magnet­reso­nans­avbildning [2]. Kombination av flera sådana variabler, i stället för fokusering på en variabel, har erbjudit bättre prognostisk evaluering vid kategorisering av huruvida patienten vid uppföljning jämfört med diagnostillfället är »kliniskt stabil och behandlad med tillfredsställande effekt«, »kliniskt stabil men med otillfredsställande behandlingseffekt« eller »kliniskt instabil och försämrad«.

Markörer för riskstratifiering

Stratifiering av risk introducerades som ett nytt koncept i och med 2015 års riktlinjer från ESC (European Society of Cardiology)och ERS (European Respiratory Society) [2]. Målet var att blicka framåt för att predicera risk för tidig mortalitet snarare än att som tidigare jämföra bakåt i tiden [2]. Regelbundna och noggranna uppföljningskontroller rekommenderades därför att utföras vid högspecialiserade expertcentrum lokaliserade till universitetssjukhusen. 

Dessa kontroller inkluderar klargörande av 1) tecken på klinisk försämring, 2) huru­vida en försämring beror på ­progression av den pulmonella hypertensionen eller annan samsjuklighet, 3) om högerkammarfunktionen är tillfredsställande god och stabil och 4) om tillståndet är kompatibelt med god långtidsprognos genom att patienten uppfyller s k låg­riskkriterier. 

Andra faktorer som inte är relaterade till eller påverkade av behandlingen, t ex ålder, kön, underliggande sjukdom och samsjuklighet, kan dock också påverka prognosen.

Baserat på noggranna kliniska utvärderingar utifrån mätbara variabler kan patienterna klassas ha »låg«, »medel« eller »hög« risk för klinisk försämring och tidig död, motsvarande <5 procent, 5–10 procent respektive >10 procent 1-årsdödlighet [2]. Denna typ av riskstratifiering är således en vägledning i hur kraftfull och bred behandling som ska ges och om behand­lings­justeringar behöver genomföras vid uppföljningen.

Riskstratifiera för bättre prognos

Riskstratifiering vid tidpunkten för dia­gnos och vid uppföljningskontroller, vilket rekommenderas i 2015 års riktlinjer, var intill nyligen enbart baserat på expertbedömning. Tre oberoende registerstudier [5-7] (varav den första är publice­rad från svenska PAH-registret [SPAHR]) kunde dock 2017 för incidenta fall av utvalda subgrupper av pulmonell arteriell hypertension retrospektivt validera ESC/ERS:s riskstratifieringsinstrument vid ­diagnos jämfört med tidig uppföljning. Detta är en vidareutveckling av och ett komplement till Reveal-riskpoäng [8], tidigare använd och validerad vid tidpunkt för diagnos.

De olika variablernas inbördes tyngd i ESC/ERS:s riskstratifiering och deras enskilda betydelse för prognosen återstår att klargöra, liksom exakt hur många variablers förflyttning från lågrisk till medelrisk eller högrisk som krävs för att behandlingen bör intensifieras. Studien från SPAHR använde sig av en beräkningsmodell där re­spektive variabel tilldelades ett värde från 1 till 3 beroende på om variabelvärdet angav lågrisk, medelrisk eller högrisk [5]. 

Patientens sammantagna risknivå uttryckt som »1«, »2« eller »3« beräknades sedan utifrån ett medelvärde av alla uppmätta variablers enskilda värde, avrundat till närmaste heltal. Överlevnaden visade sig då vara markant bättre såväl vid tidpunkten för diagnos som vid den tidiga behandlingsuppföljningen efter 3–5 månader om patientens sammantagna risknivå var i lågrisknivån jämfört med i medel- eller högrisknivån [5]. 

Vidare visade sig överlevnaden vara likvärdig om patienten vid den tidiga uppföljningen förblev i, eller på insatt behandling förbättrades till, lågrisknivån. Där­emot var överlevnaden markant sämre, och lika dålig, om patienten vid den tidiga uppföljningen efter 3–5 månader förblev i eller försämrades till medel- eller högrisknivån [5].

Specifikt visade SPAHR-studien att 1-, 3- respektive 5-årsöverlevnaden var 100, 98 respektive 89 procent för de patienter som förblev i lågriskgruppen och 98, 96 respektive 96 procent för dem som vid den tidiga uppföljningen förbättrades till lågriskgruppen. För dem som förblev i medel- eller högriskgruppen var överlevnaden 90, 68 respektive 50 procent och 81, 60 respektive 43 procent för dem som försämrades till medel- eller högriskgruppen; överlevnaden skilde sig här signifikant mellan grupperna [5].

För hela kohorten i SPAHR-studien var överlevnaden signifikant bättre om >75 procent av variablerna vid den tidiga uppföljningen var i lågrisknivån jämfört med om endast 50–74 procent, 25–49 procent respektive <24 procent av variablerna var i lågrisknivån. En signifikant bättre överlevnad och därmed tillfredsställande behandlingsrespons ansågs därför uppnådd om >75 procent av variablerna placerade sig i lågrisknivån vid den tidiga uppföljningen.

Bättre behandlingssvar hos yngre

ESC/ERS:s riskstratifieringsinstrument har sedermera också använts för att validera utfallet hos äldre jämfört med yngre incidenta patienter med idiopatisk pulmonell arteriell hypertension [9]. Yngre patienter visade sig då svara bättre än äldre på behandling, reflekterande fenotyp och samsjuklighetsbörda, vilken ökar med högre ålder. Äldre patienter ska dock fortsatt ges möjligheten till lika kraftfull och bred behandling, men behandlingssvaret och eventuella biverkningar ska noggrant övervakas individuellt utifrån risknivåmonitoreringen.

ESC/ERS:s riskstratifieringsinstrument diskriminerade väl för ålder där 5-årsöverlevnaden var högst vid 18–45 års ålder och motsvarade 88 procent. Vid 46–64, 65–74 respektive ≥75 år var 5-årsöverlevnaden 63 procent, 56 procent re­spektive 36 procent.

Nytt sätt utvärdera kliniskt status

ESC/ERS:s riskstratifieringsinstrument är ett nytt sätt att vid högspecialiserade expertcentrum utvärdera kliniskt status hos patienter med pulmonell arteriell hypertension och stöder en reviderad behandlingsstrategi i syfte att minska sjuklighet och dödlighet i sjukdomen. 

Tre nya oberoende publikationer, varav den första från SPAHR, betonar att vi bör riskstratifiera såväl vid diagnos som vid tidig behandlingskontroll och anpassa behandlingen individuellt utifrån riskstratifieringen. Målet är att sträva efter att patientens sammantagna risknivå förblir i, eller förbättras till, lågriskvariabelnivån, varmed överlevnaden markant förbättras. De olika variablernas inbördes tyngd i riskstratifieringen och deras enskilda betydelse för prognosen återstår att klarlägga. Ett eftersträvansvärt behandlingssvar, reflekterat av bättre överlevnad, anses som riktvärde uppnått då >75 procent av de uppmätta variablerna är i lågrisknivån vid den tidiga uppföljningen.

Sammanfattningsvis har det under 2018 föreslagits, baserat på bl a SPAHR-studien, såväl vid världssymposiet om pulmonell hypertension (WSPH) i Nice i februari som vid den europeiska kardiologikongressen ESC i München i augusti att riskstratifieringen ska inkorporeras i den framtida behandlingsalgoritmen. Om modellen är användbar även i andra subkategorier av pulmonell arteriell hypertension och hos prevalenta patienter med olika lång sjukdomsduration återstår dock att klargöra. 

En studie av detta planeras nu inom ramen för ett nationellt samarbete inom en arbetsgrupp i Svensk förening för pulmonell hypertension. Basen är data från SPAHR insamlade från sex av landets högspecialiserade expertcentrum för pulmonell arteriell hypertension vid universitetssjukhusen i Lund, Göteborg, Linköping, Stockholm, Uppsala och Umeå.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.