Sedan några år finns kraftigt kole­sterolsänkande så kallade PCSK9-­(proproteinkonvertas subtilisin/kexin typ 9) hämmande läkemedel tillgängliga. Dessa kan möjliggöra ytterligare prevention av aterosklerotisk hjärt–kärlsjukdom. Kliniska effekter av de två PCSK9-hämmarna alirokumab (Praluent) [1] och evolokumab (Repatha) [2] har nu dokumenterats. PCSK9-hämmarna är monoklonala antikroppar som injiceras subkutant varannan vecka/en gång i månaden [3, 4]. Den kliniska effekten på hjärt–kärlmanifes­tationer av evolokumab med resultat från FOURIER-studien publicerades 2016 och har återgivits i Läkartidningen [5]. 

ODYSSEY-studien

ODYSSEY-studiens upplägg har publice­rats [6] liksom nu resultaten [1] (ClinicalTrials.gov NCT01663402). Den är, liksom FOURIER, en sekundärpreventiv studie som inkluderade patienter med nyligen genomgången akut kardiovaskulär händelse. Över 18 000 patienter rekryterades globalt. Varannan vecka fick deltagarna 75–150 mg alirokumab eller placebo. Behandlingen inleddes 1–12 månader efter en inträffad hjärt–kärlhändelse. Alla patienter behandlades med högdos högeffektiv statin eller med högsta tolerabla dos. För inklusion i studien krävdes vidare ett LDL-kolesterol över 1,8 mmol/l, ett icke-HDL-kolesterol över 2,5 mmol/l eller ett apolipoprotein B över 80 mg/dl. Det primära effektmåttet var tid till kranskärlsdöd, akut hjärtinfarkt, sjukhusvård för instabil angina pectoris eller ischemisk stroke. Sekundära effektmått utgjordes av samtliga delkomponenter av det primära effektmåttet och kranskärlsdöd, kardiovaskulär död och total död i hierarkisk statistisk ordning.

Resultat

Uppföljningstiden var 2,8 år. Efter 48 månader var LDL-kolesterol 1 mmol/l lägre (37 procent) i alirokumabgruppen än i placebogruppen, med ett medel-LDL-kole­sterol på 1,7 mmol/l. Dessa siffror beskriver »intention-to-treat«-kohorten, det vill säga alla deltagare medtogs i beräkningen, även de som avbrutit studien eller som fått sluta med alirokumab på grund av två på varandra följande LDL-kolesterolvärden under 0,4 mmol/l (n = 730, 7,7 procent).

I alirokumabgruppen drabbades 903 (9,5 procent) av deltagarna av enkardiovaskulär händelse, mot 1 052 (11,1 procent) i placebogruppen. Det ger en hazardkvot (HR) på 0,85 med 95 procents konfidens­intervall (95KI) mellan 0,78 och 0,96, P = 0,0003. Av sekundära effektmått bör  akut hjärtinfarkt och stroke nämnas som signifikanta. ODYSSEY-studien kunde påvisa en lägre total dödlighet med 334 (3,5 procent) i alirokumabgruppen och 392 (4,1 procent) i placebogruppen, HR 0,85 (95KI 0,73–0,98) med ett P-värde på 0,026. 

En intressant och viktig sekundär iakttagelse var att om inklusion av inte bara en första händelse utan också total­antalet icke dödliga och dödliga händelser som effektmått resulterade i att dubbelt så många händelser kunde undvikas i alirokumabbehandlad patientgrupp som om enbart en första händelse räknades [7].

Biverkningar i ODYSSEY-studien var få. Den enda signifikanta skillnaden förelåg i lokala reaktioner på injektionsstället. In­gen skillnad sågs i frekvensen av nydebuterad diabetes eller försämring av denna sjukdom, inte heller beträffande leverpåverkan, neurokognitiva händelser eller hemorragisk stroke. 

Kommentar

Vi har nu resultat från två kraftigt kole­sterolsänkande PCSK9-hämmare, som visar positiva kliniska effekter utöver maxi­mal statinbehandling på kardiovaskulär kärlsjukdom i sekundär prevention. En sammanfattning ges i Tabell 1.

Genom samstämmigheten mellan FOURIER-studien och ODYSSEY-studien har vi nu evidens för effektivitet av PCSK9-behandling i sekundär prevention av kardiovaskulär sjukdom vid LDL-kolesterolnivåer under 2,5 mmol/l.

Den kanske viktigaste skillnaden i resultat är att i ODYSSEY-studien visades för minskad total dödlighet, vilket man inte kunde se i FOURIER-studien. ODYSSEY är den första interventionsstudien med tilläggsbehandling ovanpå statinbehandling som visar ytterligare signifikant minskad dödlighet. Författarna gör ingen stor sak av detta då en hierarkisk statistisk modell använts. 

Sista pusselbiten

Vi har nu således evidens för att sänkning av LDL-kolesterol till värden betydligt under formulerade riktlinjer förhindrar hjärt–kärlsjukdom och död. Vi kan säga att den sista pusselbiten i kolesterolhypotesen har lagts. Det kolesterolrika apolipoprotein B är aterogent även i låga nivåer. ODYSSEY-studiens resultat är därför ett kvitto på den massiva dokumentation av LDL-kolesterolets aterogena betydelse som nyligen framfördes av ledande forskare inom området [8]. Som ett exempel på detta förändrade synsätt kan de nu utgivna nya amerikanska riktlinjerna för kole­sterolbehandling nämnas, där man ut­över maximal statinbehandling öppnar för möjligheten till ezetimibbehandling och/eller PCSK9-hämning i svåra fall [9]. Man konstaterar att ju mer LDL-kolesterol reduceras i sekundär prevention, desto större blir den följande riskreduktionen. 

Praktiska konsekvenser 

Hur ska nu dessa vetenskapliga landvinningar komma patienterna till godo? Flera frågor uppkommer: 

1. Vilka patienter ska komma ifråga för behandling med PCSK9-hämmare? Den patientgrupp som deltagarna i studierna representerar är knappast en realistisk målgrupp i sin helhet, då de visserligen är högriskindivider med genomgången ischemisk händelse, men är så många i Sverige att läkemedelsbudgeten snabbt skulle överskridas. Ännu mer riskutsatta individer bör då komma ifråga. Som exempel kan nämnas patienter med familjär hyperkolesterolemi med ytterligare riskfaktorer eller patienter med mycket hög risk utifrån formulerade riskprofiler. Man bör därvid inte bara se på LDL-kolesterolnivåer för behandling utan mer på den totala risken.

2. Ska ambitionen att sänka LDL-kole­sterol stärkas med avseende på nya målvärden eller annan definition av ambition? Kanske ska man här lämna fältet fritt och helt enkelt anbefalla att LDL-kolesterol ska bringas ner så långt som bara möjligt givet den enskilda patientens och samhällets förutsättningar och resurser. 

3. Vilka verktyg ska användas för att nå nya mål? PCSK9-hämmarna är ju mycket dyra läkemedel. Kommande riktlinjeförfattare har ett grannlaga arbete att formulera en strategi som på hälsoekonomiskt optimalt sätt inlemmar dessa läkemedel i behandlingen av patienter med hög risk för aterosklerotisk hjärt–kärlsjukdom. Man bör naturligtvis vidga blicken och inte stirra sig blind på de nya läkemedlen PCSK9-hämmarna. Nu kan både rosuva­statin och ezetimib förskrivas generiskt, och därmed blir de väsentligt billigare. Båda dessa läkemedel minskar hjärt–kärlsjukdom. Med maximal dos rosuvastatin och ezetimib kommer man på ett billigt sätt att komma långt i hjärt–kärlprevention med sedan länge befintliga läkemedel. 

Bredare högkostnadsskydd från i år

PCSK9-hämmarna är ett mycket välkommet bidrag i kampen mot hjärt–kärlsjukdom. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) har nyligen i överenskommelser med landstingen och läkemedelsföretagen enats om att Repatha och Praluent fortsätter att ingå i högkostnadsskyddet, men från och med den 1 januari 2019 för en bredare patientgrupp. Detta gör att kostnaden sjunker för att behandla med PCSK9-hämmare, och därmed kan fler patienter få tillgång till subventionerad behandling.

Formuleringarna gällande högkostnadsskydd varierar något mellan de båda PCSK9-hämmarna beroende på i vilken mån positiv dokumentation av behandlingen föreligger i olika patientgrupper. Det viktigaste är dock att de verkliga högriskgrupperna, det vill säga patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom och dia­betes, hjärtinfarkt och ateroskleros i flera kärlbäddar, kan erbjudas behandling redan från LDL 2,5 mmol/l.

Det är välkommet med det generösare högkostnadsskyddet för denna stora och viktiga patientkategori. TLVs utökade rätt till högkostnadsskydd för PCSK9-hämning torde kunna utgöra en grund för nya riktlinjer i kolesterolbehandlingen. 

 

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Författaren har varit ordförande i datamonitoreringskommittén för ODYSSEY-studien fas 3a och kommittémedlem i ODYSSEY-studien fas 3b (sponsor Sanofi). Författaren har även varit medlem av Lipidkommittén i FOURIER-studien (sponsor AMGEN).