Insulinresistens vanligt hos barn och ungdomar med fetma

I detta nummer av Läkartidningen publiceras en angelägen artikel om förstadier till diabetes, så kallad prediabetes. Prediabetes definieras som varierande grad av hyperglykemi med förhöjt blodsocker i fasta och/eller postprandialt. Prediabetes, som medför kraftigt ökad risk för utveckling av manifest typ 2-diabetes, är ett problem inte bara hos vuxna utan ses även hos barn och ungdomar. Fetma är den mest prevalenta riskfaktorn för prediabetes och typ 2-diabetes. Övervikt och fetma har ökat över tid hos barn och ungdomar i många delar av världen [1] och utgör ett stort hot mot unga människors hälsa. Typ 2-diabetes drabbar fortfarande framför allt människor i medelåldern och är ännu ovanligt hos barn och ungdomar i Sverige [2]. En dramatisk ökning av typ 2-diabetes bland barn/ungdomar rapporteras dock från andra delar av världen, till exempel USA [3, 4]. Typ 2-diabetes medför ökad risk för tidig död i en rad olika sjukdomstillstånd, framför allt hjärt–kärlsjukdom [5], och prognosen vid typ 2-diabetes hos unga individer är dålig [6-8], möjligen ännu sämre än vid typ 1-diabetes [9]. 

Insulinresistens och komplikationsrisk

Gemensamt för prediabetes, typ 2-diabetes och typ 1-diabetes är varierande grad av insulinresistens. Insulinresistens hos individer både med och utan diabetes är en viktig riskfaktor för hjärt–kärlsjukdom och av betydelse för dess prognos [10-12]. Vid typ 1-diabetes medför insulinresistens ökad risk för hjärt–kärlsjukdom och för tidig död även då hänsyn tagits till glykemisk kontroll och en rad andra riskfaktorer [13]. Fetma, särskilt central (visceral) fetma, bidrar till insulinresistens och ökar risken för metabol och kardiovaskulär sjuklighet [14, 15]. Även om insulinresistens också kan ses vid normal vikt och inte föreligger hos alla med fetma [15] så finns det hos barn och ungdomar ett tydligt samband mellan BMI, total och visceral fettvävsmassa och grad av insulinresistens i fettväv [16-18]. Vidare är förhöjt fasteblodsocker vanligt hos barn och ungdomar med fetma [19-21] och en stark riskfaktor för senare utveckling av typ 2-diabetes [22]. Insulinresistens är förenad med minskad endotelproduktion av kväveoxid, så kallad lipo- och glukotoxicitet, subklinisk inflammation och ökad oxidativ stress, vilket bidrar till ökad kärltonus och mikro- och makrovaskulär skada [23, 24].

Insulinresistens och betacellsfunktion uppskattas bäst med så kallad euglykemisk- eller hyperinsulinemisk klampteknik [25]. Det är en tidskrävande och kostsam metod som inte lämpar sig för större studier eller för den kliniska vardagen. Insulinkänslighet kan också uppskattas genom relationen mellan nivåer av glukos och insulin i fasta (HOMA-IR). Då symtom på prediabetes och associerad kärlskada ofta är mycket diskreta är det viktigt att återkommande utvärdera glukosprofil och insulinkänslighet hos barn och ungdomar med fetma. Det är också viktigt att ta hänsyn till insulinresistens hos barn/ungdomar med diabetes. 

Behandling av insulinresistens hos unga

Insulinresistens behandlas företrädesvis med livsstilsförändringar som diet och ökad fysisk aktivitet. Insulinresistens vid typ 1-diabetes behandlas också med ökade insulindoser. Detta medför ofta viktuppgång, ett vanligt kliniskt problem hos unga individer med typ 1-diabetes. Ökad fysisk aktivitet och en balanserad diet kan effektivt minska insulinresistens och fettvävsmassa hos barn och ungdomar [26-28] och avsevärt minska risken för typ 2-diabetes. Det är dock svårt att få till bestående livsstilsförändringar och effekten av dessa interventioner är ofta otillräcklig. Tyvärr saknas det effektiv farmakologisk behandling av fetma hos barn/ungdomar, och endast ett läkemedel (metformin) mot insulinresistens är godkänt för individer < 18 år.  

Tarmmikrobiomets betydelse

I detta sammanhang är det också av intresse att titta närmare på tarmmikrobiomets betydelse för insulinkänslighet. Tarmmikrobiomets sammansättning påverkas av en rad faktorer som intrauterin miljö, förlossningssätt, amningstid, kost, fysisk aktivitet, antibiotikabehandling, ålder och genetik. Störningar i tarmflorans sammansättning kan leda till minskade tarmrörelser, ökat energiupptag och stimulerad lipidsyntes [29]. Mikrobiomet förefaller ha betydelse för kroppens insulinkänslighet [30], och förändringar i mikrobiomet har noterats hos individer med fetma och/eller diabetes [31, 32]. Kunskapen om tarmflorans betydelse för uppkomsten av insulinresistens, subklinisk inflammation och fettvävsansamling kan öppna nya vägar till behandling [33]. I en nyligen publicerad randomiserad kontrollerad studie medförde 6 månaders behandling med synbiotika (fibrer + probiotika [Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum, B lactis och B longum]) en signifikant förbättring i fasteblodsocker, HbA_1c och insulinkänslighet hos vuxna individer med prediabetes [34]. Huruvida probiotika kan förbättra insulinkänsligheten hos barn och ungdomar med diabetes är oklart. 

Intrauterin miljö och framtida risk

Resultat från både djur- och humanstudier tyder på att exponering för hyperglykemi under fosterlivet bidrar till ökad framtida risk för prediabetes och diabetes hos avkomman. Ett flertal studier av barn födda till mödrar med graviditetsdiabetes visar ökad risk för nedsatt glukostolerans, diabetes och fetma [35]. Maternell fetma, även utan samtidig diabetes, medför också ökad risk för prediabetes och fetma hos barnet. Nyfödda barn till mammor med fetma har en signifikant ökad fettvävsmassa och lägre insulinkänslighet jämfört med barn till normalviktiga mödrar [36]. Fetma hos mamman medför inte bara en ökad total fettvävsmassa hos det nyfödda barnet utan påverkar också den endogena fettvävsdistributionen med en relativt sett större andel visceralt fett [37]. Fetma och graviditetsdiabetes förefaller vara oberoende riskfaktorer för metabol ohälsa hos barnet [38-40], men kombinationen av de två är särskilt ogynnsam. Den normala insulinresistens som ses hos gravida kvinnor accentueras vid samtidig graviditetsdiabetes och/eller fetma. Insulinresistens medför förhöjt blodsocker hos den gravida kvinnan och ett ökat flöde av glukos över moderkakan till fostret. Fetal hyperglykemi leder till hyperinsulinism, vilket i sin tur stimulerar tillväxt och fettvävsackumulation. Den vanligaste perinatala komplikationen vid graviditetsdiabetes och/eller fetma är att det nyfödda barnet är stort för tiden (large for gestational age, LGA), det vill säga fostret är stort i förhållande till kön och graviditetsålder. Det ökar risken för traumatisk förlossning och perinatal morbiditet och har också associerats med framtida risk för fetma och metabol ohälsa.

Den internationella, multicenterstudien HAPO (Hyperglycemia adverse pregnancy outcome) har tillfört ny och viktig kunskap inom området. Studien innefattar data rörande > 25 000 gravida kvinnor utan diabetes och av olika etnicitet. Resultaten visar ett tydligt dos–responssamband mellan stigande grad av maternell hyperglykemi i graviditetsvecka 28–32 (dock under gränsen för diabetes) och risk för komplikationer hos mamman och det nyfödda barnet [41]. Vidare fann man en ökande risk för framtida hyperglykemi och insulinresistens hos barnet vid 10–14 års ålder med ökande grad av hyperglykemi hos den gravida kvinnan. Detta samband kvarstod även efter justering för diabeteshereditet och BMI hos mamman och barnet [42]. Mekanismerna bakom detta är oklara. Resultat från både human- och djurstudier tyder på att hyperglykemi och hyperinsulinism under fosterlivet medför epigenetiska förändringar med »felprogrammering« av neuroendokrina nätverk, betacellsfunktion och insulinsignalering i muskulatur och lever [39]. Kvinnor som haft graviditetsdiabetes löper stor risk att senare utveckla typ 2-diabetes [43]. 

Konklusion

Prediabetes och insulinresistens är vanligt hos ungdomar med fetma. Risken för prediabetes förefaller också vara ökad hos barn födda till mammor med fetma och/eller hyperglykemi. Prediabetes är ett allvarligt tillstånd som medför ökad risk för hjärt–kärlkomplikationer och typ 2-diabetes. Utvecklingen av prediabetes till typ 2-diabetes går i många fall att hejda med fysisk aktivitet och sund kost. Det är angeläget att tidigt identifiera och behandla barn/ungdomar med prediabetes.