Furosemid kan ges vid allergi mot sulfonamidantibiotika

Kan furosemid ges till en patient som är allergisk mot sulfonamidantibiotika?

Överkänslighet och allergi. Läkemedelsöverkänslighetsreaktioner utgörs av läkemedelsbiverkningar som kliniskt ter sig som allergireaktioner, medan läkemedelsallergier utgörs av läkemedelsöverkänslighetsreaktioner där en immunologisk mekanism påvisats [1]. Läkemedel kan utlösa alla olika typer av immunologiska reaktioner [1]. 

Typ I är huvudsakligen IgE-medierad, leder till mastcellsaktivering och basofildegranulering och yttrar sig som till exempel anafylaxi, urtikaria eller astma med symtomdebut 1–6 timmar efter exponering.

Typ II karakteriseras av ett cytotoxiskt svar som resultat av IgG- och komplementaktivering och kan ge sig till känna som till exempel cytopenier efter 5–15 dagar.

Typ III är immunkomplexmedierade reaktioner till följd av exempelvis IgM-, IgG- eller komplementmedierade reaktioner. Den kliniska bilden kan vara till exempel serumsjuka, vaskulit eller urtikaria efter 7–21 dagar.

Typ IV-reaktionerna indelas i olika typer, där IVa anses vara T-hjälparcell 1- och monocytmedierad och kan yttra sig som eksem inom 1–21 dagar. Typ IVb beskrivs som T-hjälparcell 2- och eosinofilmedierad och kan ge makulopapulöst exantem eller DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) efter en dag vid reexponering hos redan tidigare sensibiliserad eller efter 2–6 veckor vid förstagångsexponering. Typ IVc anses bero på cytotoxiska T-celler och keratinocytdöd och kan ge Stevens–Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys inom 4–28 dagar. Typ IVd anses vara orsakad av T-cellsmedierad neutrofil inflammation och uppges ge akut generaliserad exantematös pustulos inom 1–2 dagar.

IgE- respektive T-cellsmedierade reaktioner anses vara vanligast [1]. Vid förstagångsexponering behövs en sensibiliseringsperiod först, medan symtomen kommer snabbare hos en redan sensibiliserad individ som reexponeras. Vid reexponering hos en tidigare sensibiliserad individ är en reaktion av samma typ (I–IV) som tidigare att förvänta, men den kan bli allvarligare.

Sulfonamider av typen aromatiska aminer. Beteckningen sulfonamid beskriver en kemisk förening med en SO₂NH_2-grupp [2]. Två olika sulfonamidgrupper kan särskiljas. Den ena av dessa två grupper, de aromatiska aminerna, har en aromatisk amingrupp i N4-position. Hit hör antibiotiska sulfonamider samt sulfasalazin. De antibiotiska sulfonamiderna har dessutom en aromatisk heterocyklisk ring med minst en kväveatom i N1-position. Denna grupp kallas ibland också sulfonylarylaminer, och även antivirala läkemedel såsom amprenavir och fosamprenavir hör till denna grupp [3, 4]. Sulfonamidantibiotika kan ge upphov till allergiska reaktioner av typ I, II, III och IV [2]. I samband med IgE-medierade så kallade snabba överkänslighetsreaktioner (typ I-reaktioner) har två allergena komponenter identifierats: dels den heterocykliska aromatiska ringen med minst en kväveatom i N1-position, dels en ensam metylgrupp på beta-kolatomen i förhållande till sulfonamidsubstitutionen [2].

Den aromatiska N4-resten och reaktiva metaboliter till densamma har kopplats till typ II-reaktioner (cytotoxiska reaktioner såsom trombocytopeni), typ III-reaktioner (immunkomplexmedierade såsom allergisk systemisk vaskulit, lupusliknande syndrom) och cellmedierade typ IV-reaktioner såsom fixt läkemedelsexantem, makulopapulöst exantem och exfoliativa dermatiter [2, 3].

Sulfonamidantibiotika genomgår levermetabolism. N4-hydroxylering via CYP2C9 har föreslagits vara viktig för överkänslighetsreaktioner, genom bildningen av en reaktiv hydroxylaminmetabolit som sedan autooxiderar till mycket reaktiva nitrososulfonamidmetaboliter [3]. Dessa kan elimineras efter acetylering via det polymorfa N-acetyltransferas 2 eller reduceras med hjälp av intracellulärt glutation [3].

Korsreaktiviteten mellan olika aromatiska sulfonamider bedöms vara hög [3-5] och personer som reagerat på preparat inom gruppen bör undvika hela gruppen.

Sulfonamider av typen icke-aromatiska aminer. Den andra gruppen av sulfonamider, de icke-aromatiska aminerna, saknar såväl aromatisk amingrupp i N4-position som den substituerade ringen i sulfonamidens N1-position. De kan ytterligare delas in i två undergrupper. Till icke-sulfonylarylaminerna hör exempelvis furosemid, tiaziddiuretika, sulfonylurealäkemedel såsom glibenklamid, samt celecoxib [3]. Den tredje gruppen innefattar ämnen med en isolerad sulfonamid som inte är i närheten av en cyklisk ring, såsom sotalol, sumatriptan och probenecid.

Även om icke-aromatiska sulfonamider saknar N1-resten har misstänkt IgE-medierade reaktioner rapporterats även för till exempel furosemid (anafylaxi) [6].

Korsreaktivitet. Eftersom de icke-aromatiska aminerna saknar såväl aromatisk amingrupp i N4-position som den substituerade ringen i N1-position bedöms risken för korsreaktivitet vid tidigare reaktioner mot sulfonamidantibiotika vara låg, såväl om den tidigare reaktionen varit IgE-medierad som om den varit fördröjd [2, 3], och patienter som reagerat mot aromatiska sulfonamider torde vanligen från denna synpunkt kunna behandlas med såväl diuretika som celecoxib [7-10]. På grund av de strukturella olikheterna och stereospecificitet i metabolismen är det inte heller sannolikt att samma reaktiva metaboliter bildas av icke-aromatiska aminer som av antibiotikasulfonamiderna [3]. Det finns endast ett fåtal rapporter om patienter som reagerat på läkemedel ur båda dessa grupper [11].

I en stor retrospektiv undersökning med data från den brittiska General Practice Research Database (GPRD) befanns risken för en allergisk reaktion mot en sulfonamid som inte tillhörde antibiotikagruppen vara lägre bland patienter med överkänslighet mot sulfonamidantibiotika än bland patienter med penicillinallergi (justerad oddskvot [OR] 0,6). Den förhöjda risken bland patienter med överkänslighet mot sulfonamidantibiotika jämfört med patienter utan sådan i anamnesen (OR 6,6) tolkades bero mer på benägenhet att utveckla överkänslighetsreaktioner än egentlig korsreaktivitet [7].

Sammanfattningsvis finns det för närvarande skäl att anta att risken för allergiska reaktioner även mot andra aromatiska sulfonamider är hög hos en individ som reagerat mot ett ämne inom gruppen. Det finns däremot inte övertygande stöd i den publicerade vetenskapliga litteraturen för att korsallergier existerar mellan aromatiska sulfonamider och övriga sulfonamider, såsom furosemid. Furosemid bör alltså kunna användas.