Ingen nytta av antibiotika vid akut okomplicerad divertikulit

Kolondivertikulos är ett vanligt och godartat tillstånd i västvärlden med stigande prevalens som förekommer hos en tredjedel av befolkningen över 45 år och hos upp till två tredjedelar av dem över 85 år [1]. En divertikel är en säckformad herniering av slemhinnan genom tarmväggen i kolon. 

Även om majoriteten av patienterna med divertikulos är väsentligen symtomfria utvecklar 10–25 procent någon form av komplikation under livet [2]. Den vanligaste är divertikulit, dvs inflammation i ett divertikelbärande kolonsegment, som kännetecknas av lågt sittande buksmärta, feber och ömhet i bukens nedre del. 10–15 procent av patienterna med divertikulit får komplikationer i form av perforation, abscess, fistel till olika organ eller tarmobstruktion [3, 4]. Den stora majoriteten av fallen utgörs således av okomplicerad divertikulit‚ samtidigt som incidensen av akut divertikulit ökar och medelåldern för insjuknande sjunker [5-7].

Antibiotika har blivit standardbehandling

Med en åldrande befolkning i västvärlden kommer divertikelsjukdomen att bli ett allt större och viktigare kliniskt och ekonomiskt problem. Diagnosen akut okomplicerad divertikulit ställs oftast kliniskt med en träffsäkerhet på endast 43–64 procent [8-10]. Därför har diagnostik med DT, ultraljud eller på senare tid magnetkamera använts vid detta tillstånd med relativt likartad diagnostisk säkerhet [11]. Behandlingen har bestått av antibiotikaterapi och tarmvila. Denna behandling har tillämpats ända sedan antibiotika introducerades, då den gängse uppfattningen har varit att tillståndet orsakas av en bakteriell infektion. 

Trots avsaknad av vetenskapligt belägg beträffande nyttan av antibiotika har antibiotikabehandling blivit standard vid akut okomplicerad divertikulit [12]. På senare tid har några författare förslagit att divertikulit skulle kunna vara någon form av inflammatorisk tarmsjukdom, vilket skulle ifrågasätta logiken bakom rekommendationen att behandla med antibiotika [13, 14].

Bakgrunden till studien

Det är ett etablerat faktum att onödig antibiotikaanvändning är en viktig orsak till utveckling av antibiotikaresistenta bakterier, vilket hotar antibiotikas fortsatta effektivitet [15]. Sedan lång tid tillbaka hade vi noterat att patienter som lades in med diagnosen divertikulit ofta blev feberfria och förbättrade snabbt trots att antibiotikabehandlingen knappast hade hunnit verka. Här fanns nu motiv för att vetenskapligt pröva om antibiotikabehandling påverkar utfallet vid akut okomplicerad divertikulit, särskilt eftersom ingen randomiserad studie har utförts. 

Detta var bakgrunden till AVOD-studien (Antibiotikabehandling vid okomplicerad divertikulit) med syftet att undersöka om antibiotikabehandling påskyndar tillfrisknande, förebygger komplikationer och förhindrar återinsjuknande vid akut okomplicerad divertikulit. Studien godkändes av etikprövningsnämnden i Uppsala. 

Metod

Studien bedrevs mellan oktober 2003 och januari 2010 som en multicenterstudie, där tio sjukhus i Sverige och ett på Island deltog (Tabell I) [16]. Patienter med misstänkt akut divertikulit med feber, buksmärta och förhöjda infektionsparametrar undersöktes med DT av buk och bäcken för att verifiera diagnosen och utesluta komplikationer. Om tillståndet bedömdes som okomplicerad divertikulit randomiserades patienterna till behandling med eller utan antibiotika (Figur 1). Inklusionskriterier och exklusionskriterier framgår av Fakta 1. 

Data om patienternas tillstånd vid inläggningen och dagligen under vårdtiden insamlades. Beslut om utskrivning baserades på klinisk förbättring och objektiva parametrar, som sjunkande infektionsprov och kroppstemperatur. Patienterna genomgick kolonutredning 6–8 veckor efter utskrivningen för att bekräfta diagnosen och utesluta malignitet. Uppföljning gjordes efter tolv månader.

Resultat

Vi inkluderade 623 patienter (403 kvinnor) med DT-verifierad akut okomplicerad divertikulit, 309 i icke-antibiotikagruppen och 314 i antibiotikagruppen. Medianåldern var 58 (23–88) år och median-BMI var 27,7 (18,4–44,1) (Tabell II). 

Vid inklusion (alla hade anamnes på buksmärta och feber) hade 97 procent lågtsittande vänstersidig buksmärta och 90 procent en temperatur på ≥38 °C. Förändrade avföringsvanor med diarré eller förstoppning förekom hos 34 procent, medan 8 procent hade symtom från urinvägar. Det fanns inga statistiska skillnader mellan grupperna beträffande dessa symtom. Avseende ålder, kön, samsjuklighet, BMI, LPK, CRP och temperatur var grupperna välbalanserade, likaså för buksmärta enligt VAS och palpabel bukömhet. Tidigare genomgången divertikulit var dock mer frekvent i icke-antibiotikagruppen (P = 0,02) (Tabell II). 

Totalt drabbades nio patienter (1,4 procent) av komplikationer: perforation i sex fall och abscess i tre. Fyra patienter genomgick akut operation och åtta opererades akut eller elektivt under uppföljningstiden. Medianvårdtiden var tre dagar i bägge grupperna (variationsvidd 0–25). Det fanns ingen signifikant skillnad avseende komplikationer, operationer eller vårdtid mellan grupperna (Tabell III). Beträffande patienternas smärtupplevelse, feber och palpationsömhet i buken vid inläggning och under vårdtiden sågs ingen skillnad mellan grupperna (Figur 2). 

Tio patienter allokerade till icke-antibiotikagruppen fick antibiotikabehandling under vårdtiden på grund av stigande infektionsparametrar, feber eller buksmärta. Inga komplikationer uppträdde hos dessa patienter. Tre patienter i antibiotikagruppen drabbades av allergiska reaktioner och avslutade sin antibiotikabehandling. I en logistisk regressionsmodell justerad för ålder, kön, feber, LPK, CRP, BMI, tidigare genomgången divertikulit, buksmärta, grad av ömhet vid bukpalpation, samsjuklighet och antibiotikabehandling fanns det ingen statistisk relation till förekomst av komplikationer.

I en subgruppsanalys selekterades patienter med allvarligare symtom och högre inflammatoriska parametrar (CRP >150 mg/l, LPK >15 × 10⁹/l, feber ≥38,5 °C, VAS för smärta >8 och för palpationsömhet ≥3). Bland dem med mest uttalad inflammatorisk aktivitet sågs fortfarande ingen statistisk skillnad mellan grupperna beträffande komplikationer eller recidiv. 

582 patienter kunde följas upp efter ett år och av dessa blev 93 (16 procent) återinlagda på grund av recidiv, lika i båda grupperna (Tabell III). I en logistisk regressionsmodell justerad för ålder, kön, feber, LPK, CRP, BMI, tidigare divertikulit, buksmärta, grad av palpationsömhet över buken, samsjuklighet och antibiotikabehandling fanns ett samband mellan tidigare divertikulit och recidiv (oddskvot 2,78; 95 procents konfidensintervall 1,76–4,41; P = 0,009). Inga andra variabler hade någon relation till förekomst av recidiv.

Vid ett års uppföljning fanns det inga statistiska skillnader mellan grupperna beträffande buksmärta eller förändrade avföringsvanor (Figur 3). Kolonutredningen visade ingen skillnad mellan grupperna avseende fynd och grad av divertikulos.

Diskussion

Efter mer än 50 års massiv användning av antibiotika vid divertikulit är detta den första randomiserade studien som försökt utvärdera antibiotikabehandling vid akut okomplicerad divertikulit. Resultatet visar på låg risk för komplikationer med perforation eller abscesser (1,4 procent) utan någon statistisk skillnad mellan patienter behandlad med eller utan antibiotika. Det fanns dessutom ingen skillnad mellan grupperna beträffande operationer, vårdtid, minskning av feber eller buksmärta under vårdtiden eller beträffande recidiv, buksmärta och förändrade avföringsvanor under ett års uppföljningstid.

De stora organisationerna för gastroenterologi världen över (Society for Surgery of the Alimentary Tract, American Society of Colon and Rectal Surgeons, European Association for Endoscopic Surgery, American College of Gastroenterology  och Gastroenterology Organisation, National Health Service) rekommenderar 7–10 dagars behandling med bredspektrumantibiotika vid okomplicerad divertikulit. Dessa rekommendationer är dock enbart baserade på tradition och s k expertutlåtanden. Det finns inte en enda hänvisning till någon kontrollerad studie [12]. 

Den eskalerande antibiotikaresistensen

Samtidigt har vi ett eskalerande problem världen över med antibiotikaresistenta bakterier bland tarmpatogener [17, 18]. Då antibiotikaanvändning generellt leder till utveckling av resistens kräver en preventiv policy rationell antibiotikaanvändning. Försök till restriktivt antibiotikabruk har lett till en halvering av antibiotikaförskrivningen vid vissa diagnoser [19]. En liknande policy med strikta indikationer kan tillämpas för vissa kirurgiska tillstånd, som okomplicerad divertikulit, kolecystit och appendicit, där operation inte krävs.

Antibiotikabehandling är också associerad med, förutom allergiska reaktioner, biverkningar som antibiotikainducerad buksmärta, illamående och diarré, med eller utan Clostridium difficile-infektion. Man bör alltid kalkylera med risken för dessa biverkningar vid beräkning av nyttan av antibiotika vid olika tillstånd. 

Sjukdomen kan skötas polikliniskt

Med tanke på den låga risken för komplikationer och den korta vårdtiden kan man ställa sig frågan om det är nödvändigt att exponera patienterna för sjukhusmiljön. Våra data visar att akut okomplicerad divertikulit är ett harmlöst tillstånd som skulle kunna skötas polikliniskt för majoriteten av patienterna, under förutsättning att de inte behöver inneliggande vård av andra orsaker, t ex intorkning. 

För att ta fram underlag för denna policy har vi initierat en prospektiv multicenterstudie (P-VOD) för att utvärdera poliklinisk handläggning utan antibiotika vid okomplicerad divertikulit.  

AVOD-studien är unik då den har ifrågasatt en gammal dogm. Frågan är om vi inte ska fortsätta med att kritiskt granska andra tillstånd där det inte finns evidens för antibiotikaterapi. Två av dessa kirurgiska diagnoser är appendicit som inte kräver operation, som i dag behandlas med antibiotika, och kolecystit som också behandlas med antibiotika på många håll. 

Konklusion

AVOD-studien indikerar att patienter med akut okomplicerad divertikulit har låg risk för utveckling av komplikationer som perforationer eller abscess. Den visar dessutom att antibiotikabehandling inte förhindrar komplikationer, behov av kirurgi eller recidiv och inte förkortar vårdtiden. Antibiotikaterapi bör därför reserveras huvudsakligen för patienter med komplicerad divertikulit.