Dynamiken i förskrivningen av opioider i Sverige 2000–2015

I USA har den legala försäljningen av receptbelagda opioider fyrdubblats sedan sekelskiftet. Denna »opio­idepidemi« har, tillsammans med ökad illegal användning av opioider, åtföljts av en dramatisk ökning av antalet opioidrelaterade dödsfall [1-5]. Hur opioider förskrivs i Sverige är hitintills ofullständigt beskrivet. 

Det vetenskapliga stödet för att behandla kronisk smärta med opioider är svagt [6], inte minst gällande behandlingsperioder >2–3 år [7]. År 2002 publice­rades Läkemedelsverkets rekommendationer avseende användning av opioider vid långvarig smärta [8]. Där konstaterades att sådan behandling ska användas »mycket restriktivt och endast i noggrant selekterade fall«. 

Sedan dess har två viktiga regelverksförändringar införts: dels narkotikaklassades tramadol år 2007 [9, 10], dels upphörde försäljningstillståndet för dextropropoxifen år 2011 [11]. 

På Läkemedelsverket pågår för närvarande arbete med rekommendationer för farmakologisk behandling av långvarig smärta.

Studiens syfte var att utifrån offentligt tillgänglig aggregerad läkemedelsstatistik redovisa förändringar i förskrivning av opioider på recept till vuxna (≥30 år) i Sverige under perioden 2000–2015.

Metod 

I likhet med Rhodin [12] valde vi att fokusera analyserna på vuxna (≥30 år). Från Socialstyrelsens stati­stikdatabas för läkemedel hämtades detaljerad statistik över opioider uthämtade på apotek för perio­den 2006–2015. Utöver preparat inom ATC-grupp N02A (opioider) hämtades också uppgifter om ko­dein i ATC-grupp R05DA04. Vi valde att fokusera på preparat som endast förskrivs på smärtindikation, och därmed inkluderades inte ATC-grupp N07BC (medel vid opioidberoende; metadon och sublingualt buprenorfin). 

Som komplement till statistikdatabasen hämtades uppgifter om definierade dygnsdoser (DDD, Fakta 1) och expeditionstillfällen från eHälsomyndigheten via statistikverktyget Concise/Insikt för perioden 2000–2015. 

Dessa databaser innehåller offentligt tillgänglig läkemedelsstatistik, varför etisk prövning inte bedömdes vara nödvändig. 

Med hjälp av måtten årsprevalens (antal individer), antal receptexpeditioner och DDD beräknades tre kvoter för att närmare analysera förändrade förskrivningsstrategier över tid: 

• genomsnittligt antal DDD/behandlad individ
• genomsnittligt antal receptexpeditioner/behandlad individ (båda för 2006–2015)
• genomsnittligt antal DDD/receptexpedition (för 2000–2015). 

De substanser som minst ett av åren 2006 eller 2015 hämtats ut av minst 1 promille av befolkningen studerades vidare. Dessa var morfin, oxikodon, oxikodon i kombination med naloxon, kodein (som kombinationstablett N02AA59 och i tablett enbart innehållande kodein R05DA04), ketobemidon, fentanyl, dextropropoxifen, buprenorfin, morfin i kombination med spasmolytika samt tramadol. Årsprevalensen för den exkluderade ATC-gruppen N07BC (medel vid opioidberoende; metadon och sublingualt buprenorfin) var <1/1 000 invånare ≥30 år.  

Måttet DDD innebär inte ekvianalgetisk effekt inom gruppen N02A (opioider) och måste därför tolkas med stor försiktighet vid förskjutningar mellan substanser. Med ledning av Svendsen et al [13] beräknades därför måttet orala morfinekvivalenter i mg/1 000 invånare/dygn per substans för åren 2000–2015 utgående ifrån måttet DDD/1 000 invånare/dygn (Fakta 1).

Resultat

Under perioden 2000–2015 utgjorde andelen receptförskrivna opioider (N02A) 92–95 procent av den totala legala försäljningen (expedition på apotek och leverans till sjukhus). Av receptförskrivna opioider expedierades 96 procent av DDD till personer ≥30 år. ­Nedanstående resultat avser receptexpedition av opioider till individer ≥30 år.

Under perioden 2000–2015 minskade mängden opioider mätt i DDD/1 000 invånare/dygn med 32 procent (35,0–23,9 DDD/1 000 invånare/dygn) och i DDD/receptexpedition med 36 (24,8–15,8) (staplar i Figur 1).  

För perioden 2006–2015 finns uppgifter om antal behandlade individer per år (årsprevalens). Andelen av individer ≥30 år som under respektive år hämtat ut minst ett recept i gruppen N02A (opioider) var i stort sett konstant (114–112/1 000 invånare (linjer i Figur 1), medan måtten DDD/behandlad individ, DDD/1 000 invånare/dygn och DDD/receptexpedition minskade med 16 procent, 17 procent respektive 22 procent (Tabell 1). 

Detaljerade data för de sex vanligaste ATC-koderna (motsvarar 91–94 procent av total mängd opioider [N02A] mätt i DDD) för perioden 2006–2015 visas i Tabell 1. Årsprevalensen minskade för dextropropoxifen, som avregistrerades 2011, och för tramadol (–54 procent), medan den ökade för oxikodon (+465 procent), buprenorfin (+535 procent), morfin (+137 procent), fentanyl (2,6–3,5, +37 procent) och kodeinkombinationer (ATC-kod N02AA59, +19 procent).

Mängden DDD/behandlad individ minskade eller var stabil för alla opioider utom tramadol. Oxikodon minskade med 56 procent (59,8–26,5 DDD/behandlad individ), morfin minskade med 54 procent (73,4–34,0 DDD/behandlad individ) och kodeinkombinationer minskade med 24 procent (110,9–84,5 DDD/behandlad individ). För tramadol ökade mängden DDD/behandlad individ med 41 procent (64,2–90,5), medan den för fentanyl och buprenorfin var i princip oförändrad över tid (164–166 respektive 51–49 DDD/behandlad individ).

Trenderna var likartade för kvinnor och män. Årsprevalensen per åldersgrupp uppdelad på kön visas i Figur 2. Årsprevalensen för de vanligast förskrivna opioiderna visas i Figur 3.

Helhetsbilden för perioden 2006–2015 då uppgifter om antal behandlade individer per år (årsprevalens) finns tillgänglig var således: 

• Andelen behandlade var i stort sett oförändrad, men mängden mätt i DDD/1 000 invånare/dygn minskade med 17 procent.
• Dextropropoxifen avregistrerades.
• Något större andel befolkning fick kodeinkombinationer (+19 procent), men i genomsnitt mindre mängd per patient (–24 procent) mätt i DDD/behandlad individ/år.
• Lägre andel av befolkningen fick tramadol (–54 procent), men i genomsnitt större mängd mätt i DDD/behandlad individ/år (+41 procent).
• Större andel av befolkningen fick oxikodon (6,5–36,9/1 000 invånare) och morfin (5,1–12,2/1 000 invånare), men de som fick det hämtade i genomsnitt ut mindre mängd oxikodon (–56 procent) och morfin (–54 procent) mätt i DDD/behandlad individ/år.
• Andelen av befolkningen som behandlades med buprenorfin ökade från en låg nivå (1,2–7,6/1 000 invånare) med en över perioden relativt stabil genomsnittlig mängd per behandlad individ och år.

Det totala »opioidtrycket«, uttryckt som beräknade orala morfinekvivalenter i mg/1 000 invånare/dygn för opioider förskrivna på recept till personer ≥30 år, ökade med 22 procent under perioden 2000–2006 (947–1 159 mg), men har därefter varit i princip stabilt fram till 2015 (+3 procent, 1 159–1 188 mg).  

Diskussion

Studiens viktigaste resultat är att den totala uthämtningen av opioider på apotek mätt i årsprevalens i princip var oförändrad 2006–2015, samtidigt som kraftiga skiften skett inom opioidgruppen. Avgörande för tolkningen är också att den genomsnittliga mängden läkemedel per patient minskade eller var stabil för alla de vanligaste opioiderna utom för tramadol, där den ökade, samtidigt som det totala »opioidtrycket« i samhället (uttryckt i orala morfinekvivalenter i mg/1 000 invånare/dygn) ökade med 25 procent under perioden 2000–2015 (merparten av ökningen inträffade dock under periodens första 6 år). 

Metodologiska aspekter

Inom gruppen opioider har alla volymmått – årsprevalens, DDD, receptexpeditioner och kvoter bil­dade av dessa – problem som blir särskilt uppenbara vid kraftiga skiften mellan substanser. Tolkning av användningen av opioider bör alltså ske utifrån samtliga tillgängliga mått. Studier baserade på individdata från Läkemedelsregistret kan ge en fylligare bild genom att analys är möjlig ner på enskild expedition till individ, dessutom med möjlighet till koppling till nationella hälsodataregister [14]. Sådana studier planeras. 

De påvisade skiftena i val av opioid gör att DDD-­måtten över tid är mycket svårtolkade för den övergripande gruppen opioider (N02A) (t ex DDD/1 000 invånare/dygn, Figur 1), eftersom DDD-värden för olika opioider inte är ekvianalgetiska. Med ledning av DDD och etablerade ekvipotensförhållanden mellan opioider kan förändringar av det totala »opioidtrycket« i samhället dock uppskattas genom att DDD/1 000 invånare/dygn räknas om till mg orala morfinekvivalenter i mg/1 000 invånare/dygn [13]. 

Viktigt att notera är att även om DDD/1 000 invånare/dygn sjönk under perioden (Figur 1), ökade måttet orala morfinekvivalenter i mg/1 000 invånare/dygn 2000–2006 för att sedan plana ut. Detta illustrerar hur problematiskt DDD-måttet är för gruppen opioider. Emellertid måste det också betonas att omräkning till orala morfinekvivalenter i mg är en grov uppskattning, eftersom ekvipotensförhållandena är långt ifrån absoluta. Att orala morfinekvivalenter i mg/1 000 invånare/dygn ökade något under 2000-talet bör därför tolkas med förnuft. 

Under alla förhållanden verkar dock inte någon »opioidepidemi« av amerikanska mått föreligga. 

Akuta och långvariga smärttillstånd

Tramadol användes således av färre individer över tid men i högre genomsnittlig dos per behandlad individ och år. Man kan spekulera om att detta avspeglar en minskad användning av tramadol som postoperativt akutpreparat. Den ökande genomsnittliga dosen per behandlad individ och år skulle då möjligen kunna spegla en tyngdpunktsförskjutning av tramadolförskrivningen åt »långtidsanvändare«. 

Oxikodon, morfin och kodein användes å andra sidan av fler individer, men i lägre genomsnittlig dos. Särskilt påtaglig är den kraftiga ökningen av oxikodon mätt i årsprevalens, samtidigt som den genomsnittliga dosen per behandlad individ och år mer än halverades (Figur 4). En möjlig förklaring till detta är ökad användning av oxikodon postoperativt.  

»Svaga« och »starka« opioider

Den traditionella indelningen i »svaga« och »starka« opioider [15] är överförenklad. Tramadol och kodein är exempelvis »svaga« på olika sätt. Kodein metaboliseras till morfin [16], och behandling med kodein kan alltså ses som »lågdos morfin«. De ca 7 procent av befolkningen som har låg förmåga att metabolisera kodein till morfin får således dålig analgetisk effekt av kodein. Ultrasnabba metaboliserare förekommer också, och dessa patienter kan få uttalade bieffekter av kodein på grund av snabb omvandling till morfin [16]. 

Tramadol har en komplex och inte helt klarlagd farmakodynamik. Substansen utövar sin analgetiska effekt delvis via monoaminerg återupptagshämning och har i sig låg affinitet för my-opioida receptorer. Emellertid har en av dess metaboliter, O-desmetyltramadol, omkring 300 gånger högre affinitet för my-receptorerna än modersubstansen [17]. 

Att tramadol, dextropropoxifen och kodein traditionellt benämns som »svaga« opioider betyder inte att de saknar beroendepotential [18, 19]. Beroendepotentialen bestäms emellertid främst av två faktorer: Den maximala förmågan att aktivera my-opioida receptorer (»intrinsic activity«) och upptagshastigheten, t ex mätt som »time to peak«. I båda dessa avseenden ligger såväl dextropropoxifen som tramadol långt efter morfin, oxikodon och fentanyl. Det bör stämma till eftertanke avseende den ökade exponeringen för de senare medlen. Av samma skäl som de uppvisar högre aktivitet när det gäller drogbelöning ger de betydligt högre risk för akut andningsdepression vid överdosering [17]. 

Den patientgrupp som främst är av intresse för att bedöma risken för beroendeutveckling är de individer som under längre tidsperioder behandlats med preparat med hög beroendepotential. Att analysera om storleken på den gruppen visar några trendmässiga förändringar är sannolikt den viktigaste frågeställningen för kommande analyser. Inte minst gäller detta unga vuxna och ungdomar, eftersom låg ålder är en riskfaktor för beroendeutveckling [20]. Att analysera graden av samförskrivning med antidepressiva läkemedel och bensodiazepiner torde också vara viktigt.     

Konklusion

Även om årsprevalensdata inte visar någon explosionsartad »opioidepidemi« i Sverige, bör ovan nämnda skifte i opioidförskrivningen (med viss tillhörande ökning av »opioidtrycket« uttryckt i måttet orala morfinekvivalenter i mg/1 000 invånare/dygn) stämma till eftertanke. Inte minst bör den förändrade förskrivningen av oxikodon, med en snabbt ökande andel av befolkningen som behandlas, stimulera till fördjupade analyser av data, särskilt utifrån beaktande av risk för beroendeproblematik.