QT-förlängning på EKG vanligt vid akut tablettintoxikation

Nytillkommen och tilltagande QT-förlängning på EKG är vanligt förekommande i samband med akut tablettintoxikation, och Giftinformationscentralen (GIC) får frågor varje vecka från läkarkåren angående den akuta handläggningen av dessa fall. Riskerna förknippade med läkemedelsutlöst förlängd QT-tid i samband med normal läkemedelsterapi har studerats och omtalats i litteraturen under många år [1-3].

Pudelns kärna: den ovanliga men livshotande arytmin

Uppkomst av den ovanliga men potentiellt livshotande arytmin torsade de pointes är pudelns kärna, och flera läkemedel har avregistrerats i Sverige under senare år på grund av detta (t ex kinidin, tioridazin, cisaprid och terfenadin). Det finns dock fortfarande en handfull registrerade »riskpreparat«, t ex sotalol och metadon, på den svenska marknaden. En översikt i Läkartidningen för ett par år sedan sammanfattar ämnet bra och framlägger argument för att denna arytmietiologi nog ligger bakom fler hjärtstopp än vi tidigare trott [4]. 

Den amerikanska kardiologföreningen har publicerat de första rekommendationerna angående vilka sjukhusfall som bör QT-övervakas kontinuerligt, nämligen patienter med uttalad bradykardi, hypokalemi och hypomagnesemi samt de som överdoserat QT-förlängande läkemedel [3, 5]. I dessa rekommendationer saknas dock helt riktlinjer för profylaktisk farmakologisk terapi mot torsade de pointes. Två uppföljande rapporter från USA har visat att cirka två tredjedelar av alla kritiskt sjuka inneliggande patienter uppfyller ovanstående kriterier samt att ungefär en fjärdedel har en period med signifikant QT-förlängning (QTc-tid >500 ms under minst 15 minuter) under vårdtiden. Vidare visades att patienter med QT-förlängning har ökad dödlighet jämfört med kritiskt sjuka patienter utan QT-patologi [6, 7]. 

När det gäller handläggningen av förlängd QT-tid och risken för torsade de pointes i samband med akut tablettintoxikation är litteraturen mycket sparsam, även om ett antal fallrapporter och enstaka fallserier [8] finns att tillgå. Publicerade rekommendationer innehållande indikationer för arytmiövervakning och profylaktiska åtgärder för att undvika torsade de pointes vid intoxikationsfall med nytillkommen QT-förlängning saknas praktiskt taget helt. Här presenteras ett aktuellt patientfall samt nya riktlinjer baserade på en systematisk litteraturgenomgång och en värdering av riskfaktorer som grad av QTc-förlängning, typ av överdoserat läkemedel, grundpuls och eventuell samtidig elektrolytrubbning (Fakta 1).

Fallbeskrivning

En 40-årig man med sotalolbehandlat förmaksflimmer och beroendeproblematik intog en kväll 100 Sotacortabletter à 80 mg i suicidsyfte. Han inkom vaken till sjukhus en dryg timme senare. GIC kontaktades, och adekvata råd gavs (i analogi med Fakta 1, Fakta 2 och Tabell I). Efter ventrikelsköljning och tillförsel av 50 g medicinskt kol arytmiövervakades patienten på intensivvårdsavdelning under natten. Arytmiövervakningen visade sinusrytm med en puls på 50–60 slag/minut och successivt tilltagande QTc-tid. Det systoliska blodtrycket låg på ca 80–90 mm Hg. Av oklara skäl följdes inte GIC:s rekommendationer, utan patienten behandlades med enbart vätska och noradrenalin intravenöst. 

Morgonen därpå blev patienten plötsligt medvetslös, och arytmiövervakningen larmade för ventrikelflimmer. Man defibrillerade två gånger. Därefter visade EKG åter sinusrytm, och patienten vaknade upp. Man gav infusion med amiodaron (Cordarone) och ringde sedan åter till GIC. Man fick då rådet att omedelbart stoppa amiodarontillförseln och i stället ge  isoprenalininfusion (0,05 μg/kg/min) och sedan successivt öka dosen tills pulsen översteg 80 slag/minut. Vidare rekommenderades att snarast ge en långsam intravenös bolusinjektion om 10 mmol Addex-Magnesium följd av magnesiuminfusion om 6 mmol/timme samt att kontrollera S-kalium och vid behov korrigera till 4,5–5 mmol/l. 

Denna gång följdes rekommendationerna prompt, och efter detta fick patienten inga nya arytmier. Han flyttades över till psykiatrisk klinik då QTc-tiden hade normaliserats efter ytterligare två dygns arytmiövervakning. Vid genomgång av den inspelade EKG-övervakningen visade det sig att patienten under timmen före hjärtstoppet hade en QTc-tid på 770 ms och att ventrikelflimret föregicks av en lång och typisk torsade de pointes.

Torsade de pointes

Torsade de pointes är en multifokal ventrikeltakykardi (Figur 1 och 2) som kan utlösas hos patienter som överdoserat ett eller flera QT-förlängande preparat. Risken anses klart ökad om QTc-tiden (hjärtfrekvenskorrigerad QT-tid) överstiger 500 ms [3, 4, 8], och det finns belägg för att risken hos intoxikationsfall ökar med ökande QTc-tid [8]. Det finns dock inte något tröskelvärde för QT-förlängning där torsade de pointes säkert inträffar. Samtidig förekomst av andra riskfaktorer som bradykardi, elektrolytrubbning (hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi), kvinnligt kön, strukturell hjärtsjukdom (hjärtsvikt, ischemisk hjärtsjukdom), intag av flera QT-förlängande medel och latent kongenitalt QT-syndrom ökar risken ytterligare [2-4, 9]. 

Den akuta behandlingen av konstaterad läkemedelsinducerad torsade de pointes är väldokumenterad [2, 4, 10, 11] (Fakta 2). Så länge en torsade de pointes-arytmi pågår är cirkulationen initialt kraftigt nedsatt och snart obefintlig, varför medvetslöshet inträder efter ca 15–45 sekunder [1]. Arytmin är dock oftast självterminerade till sin natur, vilket innebär att många patienter kan vara symtomfria eller endast erfara palpitationsbesvär trots ibland långvariga episoder, där EKG-bilden visar upprepade kortvariga skurar med torsade de pointes omväxlande med en grundpuls som oftast är långsam [1, 3]. Obehandlad torsade de pointes kan snabbt eller efter varierande tidsperiod övergå i ventrikelflimmer [1, 3].

Riskpreparat

Risken att en patient ska drabbas av torsade de pointes i samband med en akut tablettintoxikation tycks främst bero på vilket preparat som intagits och i vilken dos. Ett stort antal vanliga (och ofta överdoserade) läkemedel har QT-för–läng-ande egenskaper. Exempel är SSRI-preparat som fluoxetin och sertralin, traditionella neuroleptika som haloperidol och droperidol, atypiska antipsykotika som ziprasidon och queti-a-pin samt antibiotika som erytromycin. 

Överdosering med något av dessa medel leder dock i princip aldrig till torsade de pointes om inte flera olika QT-förlängande läkemedel överdoserats eller någon annan riskfaktor, t ex uttalad hypokalemi, föreligger samtidigt [12, 13]. Även i sådana situationer är torsade de pointes extremt ovanlig. De fåtal i Sverige registrerade läkemedel som utgör en påtaglig risk för torsade de pointes i samband med akut tablettöverdosering framgår av Tabell I. Amiodaron har här utelämnats trots att medlet har dokumenterade QT-förlängande egenskaper och ofta finns med på publicerade riskpreparatlistor. Det har dock visat sig att amiodaron mycket sällan inducerar torsade de pointes ens hos patienter med kraftigt förlängd QT-tid [3, 14, 15]. Det sistnämnda överensstämmer väl med GIC:s samlade dokumentation. 

Det finns många webbplatser på internet som innehåller mer eller mindre fullständiga listor med preparat som antingen kan misstänkas förlänga eller med säkerhet förlänger QT-tiden, liksom preparat behäftade med en väldokumenterad risk för torsade de pointes, t ex ‹www.qtdrugs.org›.

Diskussion

I fallbeskrivningen ovan avrådde den konsulterade GIC-bakjouren den kontaktande läkaren från fortsatt amiodaroninfusion. Även om amiodaron generellt sett mycket sällan ger upphov till torsade de pointes så är dess användning i fall som detta naturligtvis kontraindicerad. Medlet har en väldokumenterat QT-förlängande verkan och dessutom en negativt kronotrop effekt samt är blodtryckssänkande om det ges för snabbt.

Citalopram har här inkluderats i risklistan (Tabell I) trots att preparatet under många år bedömts vara ett relativt riskfritt läkemedel från kardiovaskulär synpunkt. Medlet utlöser mycket sällan torsade de pointes i samband med överdos om inte flera riskfaktorer föreligger samtidigt [16]. Under senare år har dock några fall publicerats [17, 18]. Svår citalopramintoxikation leder oftare till allvarliga symtom som generella kramper och serotonerg toxicitet. De övriga fem riskpreparaten i Tabell I har också andra toxiska effekter, utöver QT-förlängning och risk för torsade de pointes, som ofta dominerar den kliniska bilden efter en akut överdosering och därför kräver även annan terapi än den som diskuteras här. 

Metadon har i överdos en kraftfull opiateffekt med risk för andningsstillestånd, varför behandling med assisterad ventilation och naloxon ofta är nödvändig. Sotalolöverdosering medför risk för bradyarytmier och lågt blodtryck på grund av akut vänsterkammarsvikt. De övriga tre läkemedlen, kloro-kin, kinin och disopyramid, har alla en uttalat membranstabiliserande effekt (ger breddökade QRS-komplex), som innebär risk för bl a svår hjärttoxicitet av en annan typ och som kräver en annan terapi, exempelvis natriumbikarbonat intravenöst. Vid svåra förgiftningsfall med något av dessa tre medel kan EKG-tolkningen vara svår. Man måste betänka att QRS-durationen är inkluderad i QT-tiden. Om exempelvis QTc-tiden anges till 500 ms och QRS-durationen samtidigt är 120 ms så bör den »funktionella« QTc-tiden bedömas vara <480 ms (500 minus den del av qrs-durationen som sannolikt beror på den membranstabiliserande toxiciteten).>

De nya rekommendationer som presenteras i denna artikel finns också i GIC:s internetbaserade databas (‹www.giftinfo.se›) under »speciella åtgärder« i vänstermarginalen. Råden bör ses som riktlinjer snarare än som obligatoriska behandlingsanvisningar, då ett strikt vetenskapligt underlag till delar av dessa profylaktiska åtgärder mot torsade de pointes saknas av uppenbara skäl. Dessutom innefattar varje enskilt förgiftningsfall unika omständigheter, varför handläggningen alltid måste individualiseras. I oklara fall bör GIC-bakjour och kardiologspecialist konsulteras i tidigt skede.