Historien om utvecklingen av nya orala antikoagulantia börjar på 1970–80-talen. Standardbehandlingen för att behandla och förebygga trombossjukdomar var då i akutskedet intravenöst heparin, som hämmar trombin och faktor Xa (FXa), och som långtidsbehandling orala vitamin K-antagonister, dikumarol eller warfarin, som hämmar leverns syntes av både dessa och andra koa­gulationsfaktorer [1]. Båda behandlingarna har god tromboshämmande effekt men ökar risken för allvarliga blödningar, vilket nödvändiggör kontinuerlig kontroll av varje individs dosering genom övervakning med laboratorieprov – för heparin APTT och för vitamin K-antagonister PK(INR) [2]. Den omedelbara behandlingen av trombossjukdomar förenklades vid tillkomsten av de subkutant absorberbara FXa-hämmarna (till exempel lågmolekylärt heparin) på 1990-talet, vilka ges som en standarddos 1–2 gånger dagligen utan behov av laboratoriekontroller [3]. Under 1990- och 2000-talen visades i en serie jämförande studier att subkutan FXa-hämning är minst lika effektiv som standardheparin som profylax och behandling av ventrombos och hjärtinfarkt. 

Under 1990-talet framkom också i en serie studier att långtidsbehandling med vitamin K-antagonister kraftigt minskar den ökade risken för stroke vid förmaksflimmer [1]. Behandling med vitamin K-antagonister är tyvärr förenad med olägenheter eftersom doseringen varierar med ålder, kön, kroppsvikt, genetik, kost, läkemedel med mera och måste justeras genom regelbunden kontroll av PK(INR). Trots framgångsrik PK(INR)-kontroll kvarstår en ökad risk för allvarliga blödningar inkluderande hjärnblödning. 

Ximelagatran fick dras tillbaka

Mot bakgrund av effektiviteten av subkutan trombinhämning och FXa-hämning med heparin/lågmolekylärt heparin och behovet av alternativ till långtidsbehandling med vitamin K-antagonister startade utvecklingen av oralt absorberbara trombin- och FXa-hämmare. AstraZeneca blev under 1990–2000-talen det första läkemedelsföretag som utvecklade, prövade och lanserade en ny oral koagulationshämmare (NOAK): den orala trombinhämmaren ximelagatran [4]. Ximelagatran testades i ett mycket stort och framgångsrikt fas II–III-program hos fler än 30 000 patienter. Programmet visade att en standarddos ximelagatran 1–2 gånger dagligen var minst lika effektiv som behandling med lågmolekylärt heparin och vitamin K-antagonister för att förebygga och behandla ventrombos [5-7]. Långtidsbehandling med ximelagatran jämfört med placebo från ett halvt år efter ventrombos visades dessutom ge en dramatisk minskning av risken för nya ventromboser [6]. Ximelagatran var också den första orala koagulationshämmaren som prövades som profylax mot stroke vid förmaksflimmer. I en serie internationella fas II–III-studier visade svenska och internationella forskare att en oral standarddosering av ximelagatran var lika effektiv som warfarin för att förebygga stroke [8, 9]. Dessutom visades i en fas II-studie av patienter med akut hjärtinfarkt att tillägg av ximelagatran jämfört med placebo gav bättre skydd mot återinsjuknande än enbart ASA [10]. 

Tyvärr visade sig ximelagatran vara förenat med övergående leverpåverkan hos 7–12 procent av alla behandlade patienter och det fanns en liten risk för bestående leverskada. I mitten av 2000-talet drogs därför ximelagatran tillbaka och lanseringen avbröts just när preparatet hade börjat introduceras som rutinbehandling.

Dabigatran först ut

Den första nya icke-vitamin K-antagonisten (NOAK) som blev internationellt godkänd och rekommenderad som rutinbehandling var dabigatran. Detta nya läkemedel utvecklades av forskare inom Boehringer Ingelheim. Preparatet ges som dabigatran-etexilat, vilket efter absorption i blodcirkulationen omvandlas till den aktiva trombinhämmaren dabigatran. De första studierna hos människa prövade dabigatrans effektivitet för att förebygga ventrombos vid ortopedisk kirurgi, där den visade sig jämförlig med lågmolekylärt heparin [11]. Därefter genomfördes en fas II-studie för att identifiera den optimala dosen av dabigatran för att förebygga stroke vid förmaksflimmer. Studien inkluderade cirka 400 patienter med förmaksflimmer med och utan samtidig behandling med olika doser av ASA och hade också en kontrollgrupp behandlad med warfarin (PETRO-studien) [12]. På basen av påverkan på koagulationsaktiviten, mätt som sänkning av D-dimernivån, samt förekomsten av enstaka stroke och mindre blödningar lyckades forskarna avgränsa den optimala dosen och doseringsintervallet för dabigatran samt också behovet av försiktighet på grund av ökad blödningsrisk vid samtidig behandling med ASA. 

Forskarna kunde därefter planera den definitiva fas III-studien (RE-LY), som inkluderade cirka 18 000 patienter, för att med statistisk säkerhet visa att dabigatran förebygger stroke vid förmaksflimmer minst lika effektivt och säkert som warfarin [13]. Eftersom preparatet har relativt låg oral biotillgänglighet och 80 procent renal elimination förelåg osäkerhet om optimal dos, särskilt vid lägre njurfunktion. Efter långa diskussioner beslöts därför att randomisera till två olika doser av dabigatran, 150 mg respektive 110 mg, två gånger dagligen. Studiens storlek krävde omfattande global organisation och nätverk och leddes av flera internationella forskningscentrum, inkluderande Uppsala Clinical Research Center i Sverige och ­Peoples Health Research Institute i Kanada. 

Efter mycket omfattande diskussioner beslöts att studien skulle få PROBE-design, det vill säga en prospektiv randomiserad öppen studie med blindad bedömning av resultatmått. Anledningen var att det bedömdes ogenomförbart med blindad warfarinbehandling och blindade PK(INR)-kontroller i en global megastudie samt att behandlingen med warfarin skulle bli bättre och mer realistisk med vanlig rutinbehandling. 

RE-LY-studien blev en sensation

Såväl i planeringen som genomförandet av studien ägnade forskarna en stor del av sin tid åt att försöka optimera warfarinbehandlingen i kontrollarmen genom att kontinuerligt instruera, monitorera och interagera med alla centrum avseende deras PK(INR)-­kontroll. Trots dessa ansträngningar kvarstod en stor variation i kvaliteten på warfarinbehandlingen mellan olika länder. 

Rekryteringen till studien var kvoterad så att hälften av patienterna skulle vara nystartare på båda behandlingarna medan den andra hälften kunde vara inställda på vitamin K-antagonistbehandling före behandlingsstart. Studien inkluderade också ett omfattande program för blodprov, dels för kontroll av leverpåverkan, dels till biobankning för senare kartläggning av hur genetiska variationer och cirkulerande plasmamarkörer var associerade till sjukdomsförloppet och effekten av de olika behandlingarna. 

Redan efter ungefär halva studien kunde säkerhetskommitten ge besked om att dabigatran, till skillnad från ximelagatran, inte gav någon leverpåverkan. När resultaten blev tillgängliga 2009 blev RE-LY-studien en sensation. Jämfört med warfarin hade dabigatran 150 mg en bättre skyddande effekt mot ischemisk ­stroke med en samtidig minskning av hemorragisk stroke och oförändrad risk för allvarlig blödning, medan dabigatran 110 mg hade samma skyddande effekt mot stroke inkluderande en minskad risk för hemorragisk stroke och en lägre risk för allvarlig blödning [13]. Studieledningen och den stora gruppen av internationella prövare var alla övertygade om att detta var en av årtiondets största läkemedelssuccéer. 

Läkare och myndigheter i många länder ifrågasatte dock trovärdigheten i resultaten i en öppen studie gällande kvaliteten på warfarinbehandlingen i kontroll­armen, behovet av monitorering under dabigatranbehandling, följsamheten till kontinuerlig behandling utan regelbunden laboratoriekontroll, risken för okontrollerbar allvarlig blödning på grund av avsaknad av antidot, riskerna vid elektrokonvertering av förmaksflimmer med mera. Inom ett par år blev dock dabigatran registrerat av flertalet läkemedelsmyndigheter som alternativ till warfarin för prevention av stroke vid förmaksflimmer. Med tiden kunde forskargruppen också klara ut de flesta frågorna genom kompletterande statistiska analyser och tilläggsstudier.

Även ARISTOTLE-studien blev en succé

Utvecklingen av orala FXa-hämmare låg ett par år efter dabigatran och pågick samtidigt inom Bayer-Janssen med rivaroxaban, Bristol-Myers Squibb och Pfizer med apixaban och Daichi-Sankyo med edoxaban. Alla företagen genomförde på traditionellt sätt sina humana dosprövningsstudier på indikationen profylax av ventrombos vid ortopedisk kirurgi. Mina erfarenheter från utvecklingen av orala FXa-hämmare begränsar sig till mitt deltagande i utprövningen av apixaban på indikationerna förmaksflimmer och ischemisk hjärtsjukdom. Inför den definitiva studien av apixaban vid förmaksflimmer (ARISTOTLE-studien) [14] bedömde  Bristol-Myers Squibb att det inte fanns någon vetenskaplig möjlighet att genom fas II-studier finna den optimala dosen mot ­stroke. I stället baserades dosvalet på den lägsta dosen med maximal effekt vid profylax av ventrombos vid ortopedisk kirurgi och det dosintervall (två gånger dagligen) som gav den lägsta blödningsrisken [15, 16]. Den valda dosen blev troligen ett »lyckokast« i form av en relativt låg daglig dos, 5 mg två gånger dagligen, med halvering av dosen vid tecken på nedsatt njurfunktion. Trots att studien hade samma storlek som RE-LY beslöts att studien skulle kunna genomföras dubbelblindat med warfarindosering baserad på blindade PK(INR)-kontroller. Placebo-warfarin i apixabanarmen doserades alltså baserat på »sken«-INR-värden, vilka genererades av datorprogram. 

Även i denna studie ägnade forskarna under studietiden sin största energi åt att förbättra kvaliteten på warfarinbehandlingen i kontrollarmen. Både i ARISTOTLE- och i RE-LY-studierna fanns den bästa kvaliteten på PK(INR)-kontrollen i Sverige, där det alltså var den största utmaningen att visa lika god effekt av de nya NOAK som med warfarin. Även i ARISTOTLE-­studien lyckades forskarna få med en kontinuerlig insamling av blodprov för biobankning för senare forsknings­analyser. De båda biobankerna från ARISTOTLE och RE-LY har med tiden blivit en mycket betydelsefull kunskapskälla om biomarkörer och genetik vid förmaksflimmer och hur sådana mätningar kan användas för att förbättra behandlingsresultaten. 

När resultaten av ARISTOTLE presenterades 2011 nåddes en ny milstope i NOAK-utvecklingen. För förs­ta gången hade man identifierat en koagulationshämmande behandling som samtidigt minskade risken för stroke, minskade dödligheten och minskade risken för blödning jämfört med standardbehandlingen med warfarin [14]. Forskarna och företagets studieansvariga kunde faktiskt inte hålla tillbaka sina glädjetårar när de såg de samlade resultaten på studiestatistikens första presentationsbild (se Figur 1) vid det mycket hemliga kodbrytningsmötet försommaren 2011. Det blev mycket champagne för den lilla kärngruppen av studieledare den kvällen. 

Övertygande bevis till NOAK:s fördel

Under samma tidsperiod förstärktes dokumentationen av fördelarna med NOAK jämfört med warfarin genom presentation av liknande resultat med FXa-hämmarna rivaroxaban i ROCKET-studien [17], och några år senare också med edoxaban i ENGAGE-­studien [18]. Kort före presentationen av ARISTOTLE-­resultaten visade dessutom AVERROES-studien att apixaban var helt överlägset ASA för att förebygga ­stroke vid förmaksflimmer utan att öka risken för blödning [19]. Under en intensiv 10-årsperiod hade alltså NOAK-forskarna helt övertygande bevisat att NOAK är den överlägset effektivaste, säkraste och enklaste behandlingen för att förebygga stroke vid förmaksflimmer och därför måste prioriteras framför warfarin, samt att ASA inte bör användas på denna indikation.

De stora genombrottsstudierna för NOAK-behandling följdes av ett stort behov av att snabbt få svar på många detaljfrågor innan flertalet läkare och kliniker vågade sig på att byta från den invanda välkända warfarinbehandlingen till den nya bättre, säkrare och bekvämare men mer okända NOAK-behandlingen. Under de gångna 10 åren efter presentationen av de fyra stora (»the big four«) studierna har de ledande forskarna därför ägnat mycket tid åt undervisning och diskussioner om resultaten samt kompletterande vetenskapliga analyser där vi presenterat och dokumenterat konsistensen och robustheten i resultaten i många olika situationer. 

Och hur gick det då i länder och/eller sjukhus med särskilt god kvalitet på warfarinbehandling, som Sverige? Ja, även i länder och vid sjukhus med mycket god PK(INR)-kontroll kunde vi visa de relativa fördelarna med NOAK, även om den absoluta vinsten avseende stroke förstås var mindre för patienter med bättre jämförelsebehandling och mindre risk för stroke [20, 21]. Men den viktigaste skillnaden i utfall med NOAK jämfört med warfarin var och är en betydligt lägre risk för hjärnblödning, vilken är helt oberoende av kvaliteten på warfarinbehandlingen. 

Det är därför en stor tillfredsställelse för oss NOAK-pionjärer att se att NOAK i dag blivit den helt dominerande behandlingen för att förebygga stroke hos patienter med risk för stroke på grund av förmaksflimmer.

 

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Lars Wallentins institution har mottagit ekonomiskt stöd för forskning från Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Pfizer och AstraZeneca.