Djup hjärnstimulering vid psykiska sjukdomar visar lovande resultat

Depression är en av de vanligaste psykiska sjukdomarna, med en prevalens på cirka 5 procent [1]. Denna sjukdom är förenad med minskad livskvalitet och ett ofta svårt socialt handikapp. Dödligheten på grund av självmord vid svår depression uppskattas till runt 14 procent [2]. Många patienter med depression erhåller god effekt av sedvanliga behandlingar i form av läkemedel, psykoterapi och/eller elektrokonvulsiv behandling. Dock återstår en betydande andel patienter där dessa behandlingar har begränsad eller ingen effekt. En stor amerikansk studie har visat på begränsningarna med såväl farmakologisk behandling som kognitiv beteendeterapi vid mycket svåra depressioner [3-8]. Effekten av elektrokonvulsiv behandling vid svåra depressioner är väl dokumenterad, men risken för återfall är betydande [9-11]. 

Tvångssyndrom har en prevalens på cirka 2 procent [12]. Det är en kronisk sjukdom som kännetecknas av påträngande och ihållande tankar som genererar ångest. Detta resulterar i tvångshandlingar vars syfte är att lindra ångesten. Tvångssyndrom anses vara en av de mest handikappande psykiska sjukdomarna och är förknippad med ökad suicidrisk. De flesta patienter med tvångssyndrom erhåller symtomlindring av farmakologisk behandling och/eller kognitiv beteendeterapi. Dock drabbas uppskattningsvis 10 procent i denna grupp av svåra och terapiresistenta symtom [13, 14].

Sammanfattningsvis kan majoriteten av de patienter som lider av depression eller tvångssyndrom behandlas framgångsrikt med konventionella icke-invasiva metoder. Det återstår dock en grupp patienter med svåra symtom där sedvanlig behandling ger begränsad eller ingen symtomlindring. Mot denna bakgrund har djup hjärnstimulering, DBS, dykt upp som en möjlig behandling vid svåra och terapiresistenta symtom. 

Djup hjärnstimulering

Stereotaktisk funktionell neurokirurgi med elektrisk stimulering av centrala kärnor och nervbanor i hjärnan har en lång historia som går tillbaka till mitten av 1900-talet [15]. Den moderna användningen av djup hjärnstimulering för kirurgisk behandling vid rörelsestörningar, såsom Parkinsons sjukdom, har expanderat kraftigt, och är i dag en etablerad behandlingsmetod. Nya indikationer för djup hjärnstimulering är under utvärdering och då även psykiska sjukdomar [16]. För närvarande finns det publicerade studier omfattande totalt cirka 200 patienter med depression och tvångssyndrom [14, 17-42].

När en patient bedömts som lämplig för djup hjärnstimulering monteras en stereotaktisk ram på patientens huvud och en magnetkameraundersökning av hjärnan utförs. Målområdet i hjärnan identifieras sedan på magnetkamerabilderna med hjälp av ett datoriserat navigationssystem, och en bana för elektroderna beräknas. Vid operationen görs ett eller två hudsnitt beroende om uni- eller bilaterala elektroder ska placeras. Därefter borras ett eller två hål på 14 millimeter i skallbenet. En båge med ett riktinstrument för att leda elektroderna fästs i den stereotaktiska ramen, och elektroden förs ned till målet i hjärnan. Elektroderna är ungefär 1,3 millimeter i diameter med fyra kontakter i yttersta änden, där själva stimuleringen sker. Efter att elektroderna har implanterats avlägsnas ramen från huvudet. En förlängningskabel som förbinder elektroderna med en neuropacemaker dras subkutant. Därefter placeras neuropacemakern under nyckelbenet i en subkutan ficka. Vårdtiden efter operation är vanligtvis mellan tre och fem dagar och styrs bland annat av den tid som krävs för att ställa in neuropacemakern [43].

Under programmeringen av neuropacemakern bestäms stimuleringsparametrarna: vilka kontakter som ska användas, spänning, amplitud och frekvens. Inställningarna är individuella för varje patient. Målet är att erhålla bästa möjliga symtomlindring, samtidigt som man vill undvika stimuleringsinducerade biverkningar. Vid rörelsestörningar kan effekterna av djup hjärnstimulering i de flesta fall ses redan vid programmeringen, och vanligen behövs endast ett fåtal justeringar månaderna efter operationen. Vid psykiska sjukdomar är programmeringen mer komplex på grund av minimala initiala effekter av stimuleringen och begränsade kunskaper om optimala stimuleringsparametrar.

Den allvarligaste komplikationen som kan inträffa under själva operationen är intracerebrala blödningar. Större studier har uppskattat att risken för mindre intracerebrala blödningar är cirka 1–2 procent [43]. Implantatrelaterade komplikationer kan inträffa, men utgör oftast inte en hälsorisk. Stimuleringsinducerade biverkningar av metoden varierar beroende på målområdet och kan inkludera exempelvis ögonpåverkan, dysartri och parestesier. Det kan också nämnas att djup hjärnstimulering vid rörelsestörningar visat stimuleringsinducerade humör- och beteendeförändringar kopplade till det specifika målområdets icke-motoriska funktion [44]. Fördelen med djup hjärnstimulering i jämförelse med exempelvis kap­sulotomi (där ett litet område bränns bort för att förhindra spridningen av den patologiska aktiviteten som orsakar symtomen) är att biverkningarna är reversibla. De kan elimineras genom att ändra stimuleringsparametrarna eller stänga av neuropacemakern.

Djup hjärnstimulering vid psykiatriska tillstånd

Den exakta verkningsmekanismen för djup hjärnstimulering vid psykiatriska tillstånd är inte helt klarlagd. Studier som undersöker metabola förändringar hos deprimerade patienter med djup hjärnstimulering i area subcallosa (område som är involverat vid emotionella och autonoma reaktioner) visade en signifikant minskning av aktivitet i detta område [18, 45]. Dessutom har även PET-studier under stimulering i accumbenskärnan (dopaminerg kärna som hjälper till att modulera nätverk involverade i emotionella och motivationsprocesser) visat en minskning av den metabola aktiviteten i area subcallosa [20]. Detta ger stöd till nuvarande teorier om att patologi i flera limbiska–kortikala bansystem ligger bakom depression, snarare än dysfunktion i ett specifikt »humörområde« [45, 46]. Flera olika målområden för djup hjärnstimulering utvärderas därför nu parallellt (Figur 1).

De målområden som studerats vid depression inkluderar area subcallosa [18, 21-23], accumbenskärnan [20], inferiora ansa peduncularis [17], ventrala capsula interna/ventrala striatum [19], laterala habenulakärnan [47] och superolaterala delen av mediala framhjärnsbunten [24]. Inferiora ansa peduncularis sammanlänkar talamus med orbitofrontala kortex, och nätverket tros reglera emotionella och motivationsprocesser [48]. Ventrala capsula interna/ventrala striatum betecknar lokalisationen för förbindelsen av dessa två strukturer där ventrala striatum är en del av belöningssystemet [49]. Laterala habenualkärnan har i funktionella hjärnavbildningar kopplats till belöningssystemet, och då i synnerhet bearbetning av negativ förstärkning [50, 51]. Mediala framhjärnsbunten har sitt ursprung i de djupa lillhjärnskärnorna, för att sedan övergå till periakveduktal grå substans. Den sistnämnda regionen modulerar välbefinnande och smärtlindring genom utsöndring av endorfiner [52]. En översikt av de studier som utförts avseende djup hjärnstimulering vid svår och terapiresistent depression visar att cirka en tredjedel av patienterna uppnår remission [53].

Som vid depression förmodas patomekanismen vid tvångssyndrom vara relaterad till störningar i ett eller flera cerebrala nätverk snarare än ett isolerat område [16]. De nuvarande målen för tvångssyndrom har valts baserat på tidigare erfarenheter från lesionell kirurgi vid tvångssyndrom, samt från djup hjärnstimulering vid andra tillstånd [54]. De inkluderar accumbenskärnan [14, 32-36], ventrala capsula interna/ventrala striatum [26, 28], nucleus subthalamicus [40, 41], capsula interna [27, 29-31, 55] och slutstrimmans bäddkärna [42]. Nucleus subthalamicus innehåller glutaminerga neuroner, och kärnan modulerar motoriska, kognitiva och känslomässiga reaktioner [56]. Slutstrimmans bäddkärna tros modulera reaktioner vid stress [57]. Capsula interna är ett unikt område där ett stort antal nätverk till och från hjärnbarken passerar. Således tillhandahåller capsula interna anslutning mellan platser som stöder flera olika funktioner [58]. I en översiktsstudie om tvångssyndrom leder djup hjärnstimulering till att cirka 1/3 av alla patienter förbättras från svårt till lindrigt tvångsyndrom eller uppnår remission, och 1/3 förbättras från svårt till måttligt tvångssyndrom [59]. 

Vid Tourettes syndrom har flera studier beskrivit positiva effekter av djup hjärnstimulering i olika mål­områden med minskad frekvens och svårighetsgrad av tics. Stor variation i graden av effekt (mellan 30 och 90 procent) i olika målområden har rapporterats [60]. Kombinationen av centrala intralaminära kaudala synhögskärngruppen och dorsala inre talamuskärnan är det mest studerade målet [61-78].

Preliminärt lovande resultat av djup hjärnstimulering har rapporterats i mindre studier och fallrapporter vid anorexia nervosa [79, 80], alkoholberoende [81, 82], heroinberoende [83, 84] och autism med aggres­sion och självskadebeteende [85].

Diskussion

Djup hjärnstimulering är i dag en väletablerad behandling av rörelsestörningar, och tekniken prövas på ett ökande antal indikationer, inklusive psykiska sjukdomar. Djup hjärnstimulering har vid rörelsestörningar visat sig vara en säker metod med relativt få komplikationer av mer allvarlig karaktär. Fördelen med djup hjärnstimulering är reversibiliteten, vilket gör att biverkningar kan undvikas eller minskas med justering av stimuleringen.

En behandling som i flera studier tycks erbjuda en halvering av symtomen hos patienter med svår och terapiresistent depression och tvångssyndrom är ett välkommet bidrag till den terapeutiska arsenalen. Intresset för djup hjärnstimulering vid dessa indikationer verkar vara stort att döma av antalet översiktsartiklar och liknande publikationer. Dock måste man ha i åtanke att det faktiska antalet patienter som opererats på dessa indikationer sedan den första publiceringen av Nuttin et al 2003 är begränsat till drygt 200 [55]. Med få undantag är dessa patienter inkluderade i små, icke-randomiserade studier som ofta är svåra att jämföra med varandra.

De målområden som används i dessa studier utgör ytterligare en källa till oklarhet. Till exempel har målområdet i capsula interna varierat kraftigt över tiden. För närvarande rör sig studierna mot ett mer posteriort läge, mot slutstrimmans bäddkärna. Patienter som implanteras i accumbenskärnan verkar ha fått ingen eller liten effekt när de stimuleras i själva kärnan, men får effekten från stimulering av kontakter som finns i capsula interna. Därutöver finns det en överlappning mellan elektroder placerade i inferiora ansa peduncularis och slutstrimmans bäddkärna, och mellan slutstrimmans bäddkärna och capsula interna. När man utvärderar och jämför dessa studier är det därför inte tillräckligt att veta vad respektive grupp har valt att kalla sitt målområde, utan det måste också vara klarlagt vad de i själva verket stimulerar.

Vidare har inte mindre än åtta olika målområden använts i studier för depression och tvångssyndrom. Förekomsten av olika målområden är i sig inte ett problem. Det är väl känt från rörelsestörningar att behandling för samma tillstånd kan riktas mot olika mål, och att samma mål kan användas för olika tillstånd. Det är i nuläget inte möjligt att fastslå det mest effektiva och säkraste målområdet. Vilket eller vilka mål som kommer att visa sig vara optimalt återstår att se. 

Även om djup hjärnstimulering kan inge hopp till många patienter med svårt tvångssyndrom eller depression är det viktigt att betona att det vid dessa tillstånd fortfarande är en experimentell behandling. Tvångssyndrom har erhållit godkännande i USA av Food and Drug Administration som ett »humanitärt undantag«, men kan inte betraktas som en etablerad terapi. Djup hjärnstimulering på psykiatriska indikationer bör därför endast utföras inom ramen för kliniska studier av erfarna multidisciplinära team. 

Sedan 2010 pågår vid psykiatriska kliniken och  Neurocentrum vid Umeå universitetssjukhus en klinisk studie av djup hjärnstimulering vid svår depression, tvångssyndrom och generaliserat ångestsyndrom. Syftet är att få ökad kunskap om och erfarenhet av behandling av svåra och terapiresistenta symtom vid dessa diagnoser. Vår erfarenhet av studien är positiv, men det är uppenbart att detta är en resurskrävande patientgrupp där ett nära samarbete mellan psykiatrer, neurokirurger, psykiatrisjuksköterskor samt neuropsykologer är nödvändigt.