Patienter med kronisk njursvikt, och i synnerhet de med dialysbehandling, är drabbade av en hög kardiovaskulär sjuklighet med stor risk att dö i förtid. Kärlsjukdomen karakteriseras av arteriell kalcifiering (= förkalkning) i både i intima och media (Mönckeberg ateroskleros) [1]. Stort intresse har riktats mot den störda mineralmetabolismen vid kronisk njursvikt som etiologisk faktor till kärlkalcifieringen. Särskilt förhöjda fosfatnivåer men även hyperkalcemi, sekundär hyperparathyroidism, adynamiskt ben och förhöjda halter av FGF 23 (fibroblast growth factor 23) har associerats med ökad risk för kärlkalcifiering och hög mortalitet [2].

Störningar i mineralomsättningen startar tidigt i förloppet vid kronisk njurinsufficiens. Urinutsöndringen av fosfat tenderar att minska med sjunkande glomerulär filtration. Detta leder initialt till en liten ökning i plasmanivåerna av fosfat. En rad kompensatoriska mekanismer inträder, och det fosfaturiska hormonet FGF 23 frisätts för att återställa fosfatnivåerna. Nivåerna av aktivt vitamin D minskar, vilket bidrar till sjunkande plasmakalcium och en ökad PTH-frisättning. Till en början är processerna adaptiva, men med tilltagande njurfunktionsnedsättning överväger de negativa konsekvenserna. En rad observationsstudier har visat att förhöjda plasmakoncentrationer av fosfat och PTH är associerade med högre mortalitet och då i synnerhet kardiovaskulär sådan [3].

Förutom kärlförkalkningar leder långvarig, obehandlad sekundär hyperparatyroidism med hyperfosfatemi till renal osteodystrofi med hög benomsättning och urkalkning av skelettet. Detta ger ökad frakturrisk, smärtsamma metastatiska mjukdelsförkalkningar och bidrar även till svårbehandlad uremisk klåda. För att korrigera den störda kalk- och fosfatbalansen har njurmedicinen traditionellt använt sig av tre olika angreppssätt med begränsad framgång: kostråd med fokus på att minska födans fosfatinnehåll, intensifierad dialysbehandling samt fosfatbindande läkemedel och behandling med aktivt vitamin D för att minska PTH-frisättningen [4].

När läkemedlet cinacalcet, med en kalcimimetisk verkningsmekanism direkt på bisköldkörtlarna, kom för tiotalet år sedan var förhoppningarna stora att problemen med hyperparatyreoidism hos dialyspatienternas var löst. I den randomiserade, kontrollerade studie som utgjorde underlaget för registrering av cinacalcet visades att behandling av patienter i hemodialys ledde till en sänkning av PTH (medeltal 43 procent), medan plasmanivåerna av kalcium och fosfat sjönk något (<10 procent) [5]. En intensiv marknadsföring startades. Att behandlingen var dyr med en kostnad per patient och år på drygt 40 000 kr (vid en dos av 60 mg/dag), och att gastrointestinala biverkningar var vanliga, bekymrade föga. Inte heller verkade avsaknaden av evidens för att behandlingen gynnsamt påverkade betydelsefulla effektmått på hälsan hos den njursjuka patienten vara ett bekymmer.

Ytterligare studier visade att cinacalcet reducerade PTH med ca 40 procent hos såväl patienter med peritonealdialys [6] som de med måttlig njursvikt [7-9]. Parallellt med detta sjönk kalcium med 10 procent medan fosfat kunde öka med upp till 20 procent [9]. I flertalet internationella njurmedicinska behandlingsriktlinjer under 2000-talet framhölls nu nyttan av cinacalcet för att nå de behandlingsmål som satts upp [10, 11].

En första analys av cinacalcets effekter på kliniskt relevanta utfall kom 2005 [12] och visade också lovande resultat [12]. I sammanställningen redovisades långtidsuppföljning av fyra kontrollerade studier i vilka biokemiska effekter av cinacalcet studerats. Analysen baserades på post hoc-analyser. Författarna redovisade en rad olika sekundära och tertiära utfall (incidensen av paratyroideaoperation, frakturer, kardiovaskulärt betingad sjukhusvård, total sjukhusvård och dödlighet). Slutsatsen var att cinacalcet kunde minska incidensen för några av dessa utfall. Att frekvensen paratyroideaoperation sjönk hos patienter som behandlats med cinacalcet är dock inte så förvånande då höga PTH-nivåer i sig är en operationsindikation. Mer intressant var, vilket poängterades av författarna, den minskade incidensen av frakturer. Att detta väsentligen berodde på en minskning av antalet rapporterade revbensfrakturer diskuterades dock inte.

Trots att vissa kritiker [13] påpekade att det fortfarande saknades studier som visade att behandling med cinacalcet har patientnytta i form av minskad sjuklighet och död, så ökade användningen av cinacalcet. Detta uppenbarligen utan att de höga kostnaderna beaktades. I Sverige har fram till 2012 cinacalcet nu förskrivits till en samlad kostnad på 243 miljoner kronor.

År 2010 publicerades en observationsstudie av hemodialyspatienter som rapporterade att cinacalcetbehandling var förenad med en lägre total dödlighet [14]. Detta var en icke-randomiserad studie och därmed fanns risk för okontrollerade störfaktorer, vilket också påpekades i en ledare i samma nummer av tidskriften [15].

En randomiserad, kontrollerad studie från 2011 av 235 hemodialyspatienter undersökte utvecklingen av förkalkningar i koronarkärl och hjärtklaffar [16]. Den visade att progressen av kärlförkalkningar var något mindre uttalad i den cinacalcetbehandlade gruppen efter ett år. Skillnaderna i olika förkalkningsvariabler, som bör karakteriseras som surrogatutfall, var emellertid små (kring 10 procent), och i de flesta jämförelserna var de inte statistiskt signifikanta.

Först i slutet av 2012, åtta år efter registrering i Sverige, publicerades en randomiserad, kontrollerad internationell studie som var designad att utvärdera om cinacalcet har positiva effekter på kliniskt betydelsefulla utfallsvariabler [17]. I studien, som fått akronymen EVOLVE, randomiserades 3 900 hemodialyspatienter med PTH-värden över 300 mikrog/l till behandling med cinacalcet eller placebo. All övrig behandling sköttes enligt lokal praxis. Patienterna följdes i upp till 64 månader. Den primära utfallsvariabeln var tiden till död eller till en allvarlig hjärt–kärlkomplikation (icke-fatal hjärtinfarkt, sjukhusvård på grund av kärlkramp, hjärtsvikt, eller utveckling av perifer kärlsjukdom), en »composite outcome variable«. Som förväntat var dessa typer av händelser vanliga i båda studiegrupperna med en årlig incidens kring 10–15 procent. Trots detta kunde man inte påvisa någon skillnad i det primära utfallet, som inträffade hos 48 procent av de behandlade och 49 procent av kontrollerna. Biverkningar och avbrytande av behandling med studieläkemedlet var dock vanligare i behandlingsgruppen.

Cinacalcetbehandling medförde ingen minskad risk för frakturer, men gav lägre incidens av den ovanliga kärlsjukdomen kalcifylaxi. Flera problem med studien har diskuterats. Basala patientkarakteristika skiljde sig i några avseenden mellan grupperna, många avbröt studien i förtid och hos nästan en femtedel av patienterna i kontrollgruppen insattes cinacalcet under studien.

Vad kan vi lära av detta? Det är tyvärr inte första gången inom njurmedicinen som vi läkare begår misstaget att behandla laboratorievariabler, som i associationsstudier funnits vara riskfaktorer för sämre prognos, innan det tydligt visats att behandlingen påtagligt minskar risken för komplicerande sjukdom eller död hos våra patienter. En rad negativa randomiserade studier av njurmedicinska patienter, som t ex tidig anemibehandling till normala Hb-värden [18], sevelamerbehandling av hyperfosfatemi [19], dubbel RAS-blockad [20, 21], statinbehandling av dialyspatienter [22-24], PTRA vid njurartärstenos [25], tidig dialysstart [26] och ökad dialysdos [27], borde ha lärt oss en del. Inte bara att det är svårt att designa och genomföra bra studier, men också att antaganden om positiva behandlingseffekter från patofysiologiska förhållanden inte alltid utfaller som förväntat.

I vår iver att göra nytta för de patienter vi är satta att hjälpa ägnas mycket behandlingsresurser åt att korrigera laboratorievärden. Detta gör vi ofta påhejade av läkemedelsindustrin som till sitt stöd har arvoderade medicinska experter. Vi förmår då inte hålla emot, tänka kritiskt och basera våra kliniska beslut på tillräckligt stark vetenskaplig dokumentation. EVOLVE-studiens resultat utesluter förstås inte att cinacalcet kan ha vissa gynnsamma effekter. Men om de finns förefaller de emellertid vara mycket måttliga. Med utgångspunkt från kända studier kan man möjligen minska de absoluta riskerna med några procent efter år av behandling till en årskostnad på ca 50 000 kronor. Detta innebär att kostnaden för en förebyggd händelse torde vara i storleksordningen några miljoner kronor. Ska vi då använda oss av en behandling som vi inte säkert vet gör nytta då de betydande resurser som då krävs skulle kunna användas för att hjälpa våra patienter bättre om de används till någonting bättre, med en dokumenterad positiv behandlingseffekt?