Nya riktlinjer är på gång

USA:s läkemedelsverk FDA (Food and Drug Administration) har presenterat ett utkast till nya rekommendationer för godkännande av läkemedel för behandling av de allra tidigaste stadierna av Alzheimers sjukdom. Målet är helt klart att sänka kraven för godkännande. Man vill också anpassa riktlinjerna så att läkemedel riktade mer mot de basala mekanismer som anses ligga bakom den ökade och alltför tidiga nervcellsdöden vid Alzheimers sjukdom kan sättas in tidigare i sjukdomsfasen. Behandlingen skulle kunna sättas in även på friska individer som på grund av ärftliga faktorer löper stor risk för att utveckla sjukdomen. 

I dokumentet diskuteras också hur kliniska prövningar ska läggas upp för att påvisa om läkemedlet positivt påverkar sjukdomsförloppet Tyvärr har vi de senaste åren sett många misslyckade kliniska prövningar såväl vid Alzheimers sjukdom [1] som vid lindrig kognitiv svikt (mild cognitive impairment, MCI) [2]. För att ett läkemedel ska godkännas krävs stora, kostsamma studier med ett positivt kliniskt utfall vad beträffar både kognitiv förmåga och förbättrad funktion (ADL, aktiviteter i dagligt liv). Inget nytt läkemedel har godkänts sedan 2002 på indikationen Alzheimers sjukdom då påvisade effekter vid prövningarna varit små och relativt kortvariga. Vi har också sett att stora bolag som AstraZeneca, Pfizer, Janssen och Novartis dragit sig ur eller åtminstone kraftigt minskat sitt intresse för området. 

I de mycket tidiga stadierna av sjukdomen finns inga bra sätt att påvisa förbättringar av ADL-förmågan. FDA föreslår därför att man för ett godkännande ska nöja sig med små positiva förändringar i kognition, framför allt minnesfunktioner, samt i biomarkörer som speglar sjukdomsförloppet. I en tidigare artikel i Läkartidningen [3] diskuterade vi utvecklingen av de nya forskningsbaserade kriterierna för diagnos av de tidigaste stadierna av Alzheimers sjukdom. Dessa kriterier bygger på en kombination av kliniska symtom och positiva biomarkörer (i cerebrospinalvätska och hjärnavbildningsdata).

Diagnosen lindrig kognitiv svikt har ofta använts för att identifiera patienter med tidiga stadier av Alzheimers sjukdom, även om kanske bara knappt hälften av dessa patienter utvecklar demens inom en treårsperiod. Under senare år har man, mycket genom svensk forskning, börjat inkludera ett antal biomarkörer, vilket gett en större diagnostisk träffsäkerhet för denna patientgrupp. 

Genom att addera ytterligare anatomiska och biokemiska markörer har de nya kriterierna »prodromal AD« [4] och »MCI due to AD« [5] arbetats fram. Dessa nya kriterier och nya biomarkörer behöver valideras, men FDA vill trots det samtidigt göra det möjligt att nya kliniska studier startas. För att mäta effekt i kliniska prövningar rekommenderar man »Clinical dementia rating sum of boxes« (CDR-SB), som mäter både kognition och funktion. Enligt vår kliniska prövningserfarenhet är dock detta instrument ganska trubbigt.

Nu aviserar FDA en möjlighet att efter en fas III-studie i de allra tidigaste kliniska stadierna få ett temporärt tillstånd (21 CFR 314.510), ba-serat på enbart förbättrad kognition. Vid ett temporärt tillstånd kommer FDA att avkräva läkemedelsbolaget fortsatta studier för att säkerställa positiva långtids-effekter på patienternas tillstånd. Ett annat resultat kan vara att studera om ett preparat förlänger tiden till insjuknande i demens hos dessa prekliniska individer. Även andra designer (»slope of curves«, randomiserad startdesign) inkluderande biomarkörer kan få ett positivt bemötande.

Även om syftet är behjärtansvärt ger förslaget upphov till etiska funderingar. Vad innebär detta för individerna? För samhället? Med de nya dia-gnostiska kriterierna ökar risken för att individer etiketteras med en falsk Alzheimerdiagnos. Detta är naturligtvis ohållbart och något vi måste se till att undvika då det skulle innebära katastrof för individerna, och även för samhället. 

Genom att sänka kraven för ett temporärt godkännande riskerar vi också att patienter utsätts för läkemedel med liten eller ingen relevant klinisk effekt. Dessutom har många av dessa läkemedel biverkningar som, speciellt vid längre behandlingsperioder, inte är helt klarlagda. Vid temporära tillstånd planerar FDA att kräva att läkemedelsbolaget gör nya fas III-studier för att påvisa en klinisk positiv långtidseffekt. Risken är att läkemedelsbolagen gärna fördröjer den typen av kliniskt relevanta studier. Det är därför viktigt att det temporära tillståndet har en tidsgräns.

Trots vår uttalade oro är vi mycket positiva till att FDA tagit initiativ till att modernisera kriterierna för kliniska prövningar vid Alzheimers sjukdom. Detta nytänkande är nödvändigt, då den prekliniska och kliniska forskningen drivit fram en allt tidigare diagnostik och mer specifika läkemedelskandidater.