Forskargruppen bakom den stora internationella strokestudien Third international stroke trial (IST-3) [1] har nyligen publicerat en metaanalys avseende nyttan av intravenös trombolysbehandling vid akut hjärninfarkt [2]. Några prediktorer för en lyckad behandling – såsom ålder, ­strokens svårighetsgrad eller tid till behandling – kunde inte identifieras. I stället påmindes vi åter om den förhöjda risken för död under de första dygnen efter genomförd trombolys. Trots att över 7 000 patienter nu randomiserats enbart i studier som avser alteplas (Actilyse), kvarstår frågor om behandlingens säkerhet [3-6].

Omedelbart efter publikationen av IST-3 lät gruppen bakom studien publicera en metaanalys baserad på tolv kontrollerade studier [7]. Det primära effektmåttet var positivt för behandlingsgruppen. Dödligheten i akutskedet var dock signifikant högre bland behandlade personer än bland kontrollpersoner. Säkerhetsfrågan tonades emellertid ner av författarna, som åter hävdade att dödligheten nästan hade jämnats ut mellan grupperna efter sex månader.

En nypublicerad Cochrane-analys visar emellertid att det inte finns någon fördel för behandlingsgruppen avseende död i det postakuta skedet, vare sig i IST-3 eller i analysen som helhet [8]. Hur kan denna diskrepans förklaras?

Strokepatienter har, oavsett behandling, en relativt hög fortsatt mortalitet även efter akutskedet. En tydlig initial skillnad i mortalitet mellan grupperna, orsakad av blödningar relaterade till trombolys, tenderar därför med tiden att jämnas ut, för att så småningom bli »icke-signifikant«. En sådan tidsmässig utspädning av ett säkerhetsmått kan inte räknas till behandlingsgruppens fördel. Vi bör i stället återgå till att jämföra det primära effektmåttet med ett pålitligt säkerhetsmått, det vill säga dödlighet på kort sikt.

I metaanalysen som gjordes direkt ­efter IST-3 såg man i behandlingsgruppen en riskminskning med 9 procent för död och ADL-beroende efter 6 månader, förutsatt att behandling kunde ges inom 3 timmar. (I praktiken handlar det endast om ett minskat beroende, eftersom mortaliteten fortfarande var något högre i behandlingsgruppen efter 6 månader). Till patienterna i behandlingsgruppens nackdel såg man en absolut riskökning för död med 2,5 procent inom den första veckan efter behandling [7]. Det betyder alltså att för 3,6 patienter som räddas från beroende efter 6 månader får man räkna med ett extra dödsfall i akutskedet.

Det har hävdats att risken för trombolysrelaterad intracerebral blödning är lägre i den kliniska verkligheten än i de randomiserade studierna [9]. Data från kvalitetsregistret Riks-Stroke och från andra studier har dock visat att inrapportering av dödliga strokefall till registren är opålitlig och skiljer sig avsevärt mellan sjukhusen [10-12]. Därför är det de randomiserade kontrollerade studierna, med sin bättre uppföljning av patienterna, som ska ligga till grund för bedömningen av nytta och risk med behandlingar, i synnerhet när det gäller ett bräckligt nytta–riskförhållande som i fallet med intravenös trombolys.

Många patienter skulle säkert tycka att ett extra dödsfall per 3,6 lyckade trombolysbehandlingar är en hög risk att ta. Frågan skulle därför behöva diskuteras i ett bredare perspektiv. Inom professionen har diskussionen de senaste åren i stället ensidigt kommit att handla om att öka andelen patienter som trombolysbehandlas. Det kan leda till att man tänjer på gränserna för behandling, vilket kan medföra ytterligare försämring av förhållandet mellan nytta och risk. I stället borde diskussionen handla om vad som kan göras för att uppnå en nollvision avseende död­liga blödningar relaterade till intravenös trombolys.

Har trombolysbehandling efter stroke kommit till vägs ände? Data från de randomiserade studierna tycks nu ha utnyttjats fullt ut, och de senaste metaanalyserna utgör ingen lugnande läsning för den kritiske. Att trombolys­relaterad intracerebral blödning är ett betydande problem medges även av företrädare för IST-3 som i en metaanalys sökt efter kliniskt användbara prediktorer för intracerebral blödning men misslyckats med att finna sådana [13].

Kan avancerade bildundersökningar före trombolys vara en väg att gå? Data från de EPITHET- och DEFUSE-studierna tyder på det. Man fann att områden med »very low cerebral blood volume« som reperfunderades hade stor risk för blödning [14]. En pågående substudie avseende 473 patienter från IST-3-studien kommer att utvärdera nyttan av angiografi- och perfussionstudier (DT eller MR) för att förutsäga risken för intracerebral blödning efter trombolys [15].

Till dess att säkrare prediktorer för intracerebral blödning är framtagna vill vi mana till försiktighet vid användandet av intravenös trombolys vid hjärninfarkt, baserat enbart på nativ datortomografi. Strokeläkarkåren bör inte låta sig ryckas med i en tävling om vilket sjukhus som presterar flest trombolysbehandlingar. Följ Fass-indikationerna! En studie har visat att hög ålder, svår stroke och tidiga infarkttecken är riskfaktorer för blödning [16]. Bedöm biologisk ålder snarare än kronologisk. Säkerställ tiden från insjuknandet och chansa inte med att behandla patienter med oklar symtomdebut så kan vi förbättra säkerheten kring intravenös trombolys.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Peter Appelros har deltagit i kongressresor med Boehringer-Ingelheim och Sanofi. Andreas Terént har fått forskningsbidrag från AstraZeneca AB.