För kort »bäst före-datum« ett hot mot patientsäkerheten

I samband med introduktionen av ­­gemensamma nordiska referensintervall för ett tiotal år sedan [1] bytte eller ändrade laboratorierna sina ­kreatininmetoder så att resultaten blev spårbara till en referensmetod.Kreati­ninkoncentrationer före och efter metodförändringarna är inte jämförbara. Före bytet var metoderna utformade så att de inte bara mätte kreatinin, utan även i varierande grad andra substanser som liknade kreatinin, inklusive ett ­antal läkemedel. Den nya generationens metoder blev mera specifika. På nivåer under cirka 100 µmol/l ger detta i allmänhet lägre mätvärden och bättre överensstämmelse mellan olika ­metoder.

Det förskrivarstöd som beskrivs av Helldén och medarbetare i Läkartidningens Tema E-medicin [2] (och som kommenteras i LT 47/2014, se ruta), liksom information i FASS-texter och läkemedelsmonografier baseras ofta på information från utprövningar där kreatininresultaten kommer från den gamla typen av kreatininmetoder. Detta går dock inte säkert att avgöra, eftersom metoden som använts vid utprövningen inte anges, och inte heller tidpunkten. 

Ibland rekommenderas den så kallade Cockcroft–Gault-ekvationen, publicerad 1976 [3], för skattning av kreatinin­clearance. Det är en ekvation som är anpassad till dåtidens kreatininmetoder. Om man använder nutidens krea­tininresultat i Cockcroft–Gault-ekvationen kan kreatininclearance bli 25 procent högre än för 40 år sedan [4, 5].

Man måste skilja mellan vad man mäter, till exempel kreatininclearance eller glomerulär filtrationshastighet (GFR), och hur man mäter eller räknar ut det man mäter, det vill säga vilka ­laboratoriemetoder, formler etc som används. För att mäta traditionellt kreatininclearance krävs urinsamling för att mäta kreatininutsöndringen. GFR mäts ofta som plasmaclearance av de exogena substanserna iohexol eller krom-EDTA. I dag har man alltmer övergett kreatininclearance till förmån för GFR beträffande vad som är bäst att mäta. 

Enligt SBU:s översikt av metoder för att mäta njurfunktion ger kreatinclearance med urinsamling ett högre mätvärde än GFR, eftersom kreatinin inte bara filtreras i glomeruli utan även utsöndras med aktiv sekretion [6]. De som är omedvetna om skillnaderna ­riskerar att överskatta njurfunktionen, överdosera läkemedel och utsätta patienter för en ökad risk för biverkningar. I dag kan man också med ganska god noggrannhet räkna ut ett uppskattat GFR från plasmakoncentration av kreatinin eller cystatin C [7, 8].

Problemet med gamla riktlinjer för läkemedelsdosering i förhållande till moderna laboratoriemetoder är för övrigt generellt och gäller inte bara kreatinin. Gränsvärdet för glukoskoncentration i plasma för diabetesdiagnos (alltså 7,0 mmol/l i fasta) etablerades en gång i tiden med provhantering och laboratoriemetoder som inte motsvarar dem vi använder idag [9, 10]. 

I de båda studierna DCCT (Diabetes control and complications trial) respektive UKPDS (UK prospective dia­betes study) som ligger till grund för användning av HbA1c vid uppföljning och numera även diagnostik av diabetes användes dåtidens laboratoriemetoder som inte var standardiserade på samma sätt som i dag. Metoderna hade även mycket sämre överensstämmelse mellan olika instrument och tillverkare. 

De åtgärdsgränser som fastlagts för koncentration av LDL-kolesterol vid behandling av hyperlipidemi baseras på helt andra laboratoriemetoder än dem som laboratorierna använder i dag. 

Om åtgärdsgränser och behandlingsmål, baserade på resultat från äldre och dåliga laboratoriemetoder, fortfarande skulle vara användbara, så borde kanske laboratorierna av principiella skäl behållit de äldre och sämre metoderna? Så har dock inte skett, av flera goda skäl. I stället har metoderna förbättrats steg för steg. Förbättringarna innebär att det i dag är möjligt med en mycket noggrannare uppföljning av patienter och därmed ökad patientsäkerhet. Men till priset av att gamla tumregler, hävdvunna åtgärdsgränser och beräkningsformler inte längre är tillämpbara.

Fass-texter bör inte uppmana till användning av Cockcroft–Gault-ekvationen [11] utan reservation för att denna ekvation endast är giltig med äldre tiders kreatininresultat. Man kan därmed fråga sig för vilka kreatininmetoder som kreatininclearancekalkylatorn i Fass är användbar [12]? Även författare i Läkartidningen bör ange för vilka metoder som deras resultat är tillämpbara [13]. Åtgärdsgränser för till exempel hypoglykemi eller hyperkolesterolemi kan inte tolkas utan referens till den laboratoriemetod som använts för att ta fram gränsvärdena. 

Åtgärdsgränser borde förstås alltid vara anpassade till aktuella laboratoriemetoder. I praktiken är det inte möjligt. Men om den laboratoriemetod som använts för att fastställa åtgärdsgränsen anges har läsaren en chans att avgöra om gränsen är tillämplig även med en annan metod.

Den som till exempel är ansvarig för Fass-texter har naturligtvis också ansvar för att informationen är begriplig i en kontext av moderna laboratoriemetoder. Nyproducerade Fass-texter, med referenser till dagens laboratoriemetoder, kommer säkert att fortleva en lång tid framöver. Om 10 år är många av dagens laboratoriemetoder föråldrade och ersatta med nya och förbättrade metoder. För att vi då ska kunna tolka information om gränsvärden i 10 år gamla texter måste vi känna till vilka laboratoriemetoder som användes då gränsvärdena bestämdes. Annars får informationen om ett läkemedel kortare »bäst före-datum« än själva läkemedlet.