Svårt formulera riktlinjer för PCSK9-hämmare

FOURIER-studien (Further cardiovascular outcomes research with PCSK9 inhibition in subjects with elevated risk) [1] lyfter fram två principiellt viktiga fynd gällande en ny klass av lipidsänkande läkemedel, så kallade PCSK9-hämmare.

Det kliniska fyndet att sänkning av LDL-kolesterol till 0,78 mmol/l i medeltal (varav många nådde värden mellan 0,4 och 0,6 mmol/l) leder till ytterligare riskminskning för kärlsjukdom med mycket få biverkningar stärker indikationen att allmänt förbättra kolesterolsänkningen i sekundär prevention.

Budskapet i FOURIER är: ju lägre LDL-kolesterol, desto bättre. Några kliniskt-biologiska skäl för målvärde finns därför inte, men ett sådant skulle kanske underlätta förståelsen av vikten av kraftig livsstils- och läkemedelsbehandling [2]. Ett exempel är att ett LDL-kolesterol under 1,3 mmol/l i amerikanska riktlinjer är önskvärt hos diabetiker med kranskärlssjukdom [3].

Slutsatsen av FOURIER-studiens första principiella fynd är alltså att ytterligare kraftfulla åtgärder bör tillgripas för att få ner LDL-kolesterol i sekundär prevention.

En förutsättning för framgångsrik hjärt–kärlprevention med läkemedel är att patienterna verkligen tar tillgängliga effektiva kolesterolsänkande preparat. Patentet för rosuvastatin (Crestor) går ut under året och för ezetimib (Ezetrol) i januari 2018. Inom kort får vi tillgång till en mycket effektiv och prisvärd farmakologisk kolesterolsänkning. I EXPLORER-studien minskade LDL-kolesterol med 70 procent med kombinationen rosuvastatin 40 mg + ezetimib 10 mg dagligen hos patienter med kranskärlssjukdom [4]. Biverkningsfrekvensen var generellt låg.

Om vi förutsätter samma procentuella minskning i en svensk infarktpopulation med utgångsvärde för LDL-kolesterol på 3,5 mmol/l så hamnar vi på ett behandlingsvärde på omkring 1 mmol/l. I betraktande av FOURIER-studiens resultat vore det bästa att alla postinfarktpatienter behandlas med högdos rosuvastatin + ezetimib, förhoppningsvis framöver i en tablett!

Hur ska då riktlinjer formuleras för att optimera den dyra behandlingen med PCSK9-hämmare ur individuellt respektive samhällsperspektiv utifrån kunskapen om effekten av PCSK9-hämning ovanpå maximal statinbehandling? Eftersom den potentiella avnämargruppen är mycket stor har Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) utfärdat riktlinjer för subvention av dessa läkemedel [4]. Gällande riktlinjer måste dock i skenet av FOURIER-studien ses som alltför konservativa. Å andra sidan är behandlingen alltför dyr för att kunna erbjudas alla med kardiovaskulär sjukdom.

Här kommer riktlinjeförfattare att ha en grannlaga uppgift. Vilka ska få läkemedelssubvention med PCSK9-hämmare utan att behandlingen inkräktar på övriga behov av läkemedelsbehandling? Ett förslag är att ta fasta på de inom kort patentbefriade läkemedlen rosuvastatin och ezetimib.

• Kräv att alla patienter med kärlsjukdom behandlas med högdosstatin + ezetimib.
• Sätt upp en LDL-kolesterolgräns för PCSK9-hämmare som är förenlig med läkemedelsbudgeten. Eftersom de allra flesta kommer att sänka sitt LDL-kolesterol kraftigt med den perorala kombinationen kommer sannolikt gränsen 4 mmol/l att te sig alltför hög.

Som alternativa tillåtande LDL-kolesterolgränser kan förslagsvis gällande riktlinjer användas. Indikation för PCSK9-behandling skulle beroende på tillgängliga ekonomiska resurser kunna läggas vid 3,0, 2,6 eller 1,8 mmol/l, men man behöver förstås inte heller vara bunden vid tidigare formulerade målvärden.