Slutreplik. Behandlingsutfallet för äldre myelompatienter är sämre än för yngre, med anmärkningsvärt dåliga överlevnadsutfall utan förklaring [1, 2]. Så kallade imidläkemedel är bland de mest använda läkemedlen för äldre myelompatienter [3] och uppvisar konsekvent negativa överlevnadsresultat för äldre patienter i studier jämfört med placebo eller behandlingsalternativ [4]. Varför Läkemedelsverket inte tar den här problematiken på större allvar är oförståeligt.

En artikel som nyligen publicerades i Dagens Medicin ger uttryck för förvåning över de beskrivna överlevnadsresultaten [5]. Detta exemplifierar att praktiserande läkare inte har någon möjlighet att utvärdera problematiken eftersom biomarkördata är positiva trots konsekventa negativa, och över lag opublicerade, överlevnadsdata för äldre patienter [4].

Hur situationen har uppstått är en berättelse om högdos dexametason.

Problematiken med högdos dexametason uppdagades i studien E4A03 (n = 445), som jämförde lenalidomid + högdos dexametason med lenalidomid + lågdos dexametason och som stoppades av säkerhetsskäl på grund av en hazardkvot för överlevnad på 2,50 (P < 0,001) [6].

Läkemedelsverket tillstår att det finns en problematik med högdos dexametason i registreringsstudierna för lenalidomid MM009 och MM010. Dock hävdar Läkemedelsverket att endast 5,7 procent av kontrollpatienterna erhöll högdos dexametason efter avblindning. Det är fel. Vid avblindning var 308 (av 351) kontrollpatienter vid liv [7]. Av dessa fick 55,2 procent (170) ytterligare högdos dexametason, vilket tydligt framgår av EMA:s egen dokumentation [8]. Läkemedelsverket har missat studierapporternas beskrivning att den stora mängd kontrollpatienter, som före avblindning överkorsats till lenalidomid som monoterapi, vid avblindning fick lenalidomid + högdos dexametason [7].

Således påbörjade en majoritet av kontrollpatienterna i MM009 och MM010 behandling med lenalidomid + högdos dexametason vid samma tidpunkt (avblindning). Samtidigt behandlades då experimentarmarna med lenalidomid + lågdos dexametason [7]. Behandlingsjämförelsen i MM009/MM010 från tidpunkten för avblindning är alltså likartad med E4A03. Det är därför inte underligt att studierna uppvisar liknande överlevnadsresultat, drivet av den signifikant bättre överlevnadseffekten med lågdos jämfört med högdos dexametason.

Registreringsstudien för pomalidomid, MM003, jämförde pomalidomid + lågdos dexametason med högdos dexametason [9]. Med ledning av resultaten i E4A03 är MM003 en felaktigt designad studie, vars positiva överlevnadsresultat primärt beror på effektskillnaden mellan lågdos och högdos dexametason. Läkemedelsverket anför hypotesen att det negativa överlevnadsresultatet för högdos dexametason i E4A03 beror på negativa synergier med lenalidomid. Det Läkemedelsverket försöker göra är att förklara bort slutsatsen från E4A03 att lågdos dexametason har signifikant bättre överlevnad än högdos dexametason.

Läkemedelsverkets hypotes kan dock prövas i befintliga data. I MM009/MM010 jämförs nämligen lenalidomid + högdos dexametason med högdos dexametason före avblindning [7], det vill säga den hypotetiska negativa synergin finns då endast i experimentarmen. Om Läkemedelsverkets hypotes stämmer ska överlevnadsresultaten i MM009/MM010 före avblindning avvika kraftigt negativt från andra studier med både yngre och äldre patienter som isolerar överlevnadseffekten av lenalidomid. Överlevnadsdata före avblindning är dock i linje med senare isolerade överlevnadsdata [7, 10]. Läkemedelsverkets synergihypotes kan således förkastas. Det betyder att överlevnadsresultaten i MM003 ej är tolkningsbara över huvud taget.

Sammanfattningsvis kan inga relevanta överlevnadsslutsatser dras av registreringsstudierna MM009, MM010 och MM003 på grund av den större mängden högdos dexametason i kontrollgrupperna. Det här är förklaringen till att läkemedlens negativa överlevnadseffekter hos äldre har missats. Det betyder också att den FDA-analys som är baserad på dessa studier och som Läkemedelsverket hänvisar till angående åldersskillnader i överlevnadseffekt för läkemedlen saknar vetenskapligt värde.

Läkemedelsverket hävdar vidare att vi selekterat studier. Vi redovisar alla fas 3-studier före 2023 som isolerar överlevnadseffekten av lenalidomid och pomalidomid bland äldre patienter.

Den åldersanalys vi genomför är helt i enlighet med EMA:s riktlinjer för utvärdering av cancerläkemedel. I sektion 7.7.1 står: »An evaluation of the consistency of treatment effects and safety profile in older population, including age groups as appropriate, with the younger population(s) is expected« [11]. Det är således en subgruppsanalys som EMA beskriver som ett krav.

Av ovanstående borde det vara helt uppenbart att Läkemedelsverket och andra läkemedelsmyndigheter har fallerat i ett av sina viktigaste uppdrag. Vi tycker därför återigen att det är påkallat att Läkemedelsverket prestigelöst analyserar tillgängliga data och skyndsamt förser förskrivare och patienter med relevant information.

Läs även:
Myndighet blundar för opublicerade överlevnadsdata kring myelom
Imidläkemedlens biverkningsprofil är välkänd och väl beskriven

Jakob Lindberg är tidigare CSO och vd för Oncopeptides och f n rådgivare i forskningsfrågor (konsult) samt innehar aktier och aktierelaterade instrument i företaget. Oncopeptides har utvecklat ett läkemedel för behandling av myelom som är godkänt av EMA och som kan ses som en konkurrent till imidläkemedel.

Per Sjöberg har bland annat arbetat som konsult åt BMS, Celgene och Oncopeptides samt innehar aktier i Oncopeptides. Oncopeptides har utvecklat ett läkemedel för behandling av myelom som är godkänt av EMA och som kan ses som en konkurrent till imidläkemedel.