Avhandling. Trots att den neurodegenerativa sjukdomen ALS (amyotrofisk lateralskleros) varit känd i över 100 år är orsaken till motorneurondöd ej helt klarlagd. I en ny avhandling [1] beskrivs en tidigare okänd mekanism bakom sjukdomen. Mekanismen har upptäckts med hjälp av en antikroppsbaserad strukturanalys av proteinaggregat.

Det har sedan länge funnits kunskap om att mutationer i genen för superoxiddismutas-1 (SOD1), ett antioxidativt enzym, kan ge upphov till ALS. ALS-gruppen i Umeå har tidigare visat att även patienter med ALS utan SOD1-mutation har aggregat av SOD1-proteinet i det centrala nervsystemet (CNS). Detta tyder på att proteinet har en generell inblandning vid utvecklandet av ALS. Målet med studien var att undersöka med vilken sjukdomsmekanism SOD1 bidrar till ALS.

En panel av polyklonala peptidantikroppar riktade mot delar av SOD1:s aminosyrakedja märkte specifikt den felveckade versionen av proteinet. Med hjälp av antikropparna kunde ytstrukturen på humant SOD1 (hSOD1)-proteinaggregat kartläggas. Aggregat från terminalt sjuka transgena möss, vilka uttrycker muterade former av hSOD1, framrenades från ryggmärg. Två skilda aggregatstrukturer med olika molekylära egenskaper och spridningsförmåga identifierades i djurmodellerna [2]. Dessa aggregatstrukturer, som kallades strain A och B, associerades också med olika sjukdomsprogress.

För att undersöka om hSOD1-aggregaten var sjukdomsframkallande injicerades A- och B-aggregat i den lumbala ryggmärgen på 100 dagar gamla möss med hSOD1G85R-mutation. Möss som injicerats med dessa aggregat utvecklade prematura tecken på ALS och blev terminalt sjuka 200 dagar tidigare än möss som injicerats med kontrollösning. Så kallad templatstyrd eller prionliknande spridning av aggregaten kunde observeras i musmodellen, där strain A och B framkallade sin respektive aggregatstruktur. Fenotyperna som utvecklades från de två olika aggregaten skiljde sig åt med avseende på sjukdomsprogress, distribution, aggregatnivåer i CNS samt histopatologi. Även aggregat från en ALS-patient med SODG127X-mutation gav prematur sjukdom och död i musmodellen.

Sammantaget presenterar avhandlingen en ny metod att karaktärisera strukturen på aggregat som bildas vid ALS. Resultat från denna metod tyder på att en prionliknande växt och spridning av SOD1-aggregat är den primära sjukdomsmekanismen hos ALS-patienter med mutation i SOD1. Detta förhållande är av betydelse vid framtida läkemedelsutveckling mot sjukdomen.