Egenreferat. Akut intermittent porfyri är den vanligaste formen av akut hepatisk porfyri med genetisk defekt i hemsyntesens tredje steg. Vid induktion av hemsyntesens första enzym, delta-aminolevulinsyrasyntas 1 (ALAS1), ansamlas neurotoxiska intermediärer, aminolevulinsyra (ALA) och porfobilinogen (PBG), vilket kan orsaka allvarliga, potentiellt livshotande akuta attacker av buksmärta, illamående, kräkningar och förlamningar. Patienter som lider av akuta attacker behandlas med en infusion av hemin. För patienter med återkommande akuta attacker används ibland förebyggande heminbehandling som kräver ständig sjukhusvård, ger specifika biverkningar och nedsatt livskvalitet. I denna grupp är levertransplantation ett alternativ.
En ny läkemedelskandidat, givosiran, baserad på RNA-interferens (siRNA) mot ALAS1 har nu prövats på patienter med akut intermittent porfyri. Givosiran adresseras selektivt till levern genom liganden N-acetylgalaktosamin via asialoglykoproteinreceptorn. Den kliniska prövningen har genomförts i ett nära, flerårigt samarbete med Porfyricentrum Sverige (CMMS, Karolinska universitetssjukhuset), som också rekryterat majoriteten av patienterna.
Studien bestod av tre delar: del A och B var randomiserade, enkelblindade och omfattade 23 patienter vilka erhöll en eller två doser givosiran. Del C var randomiserad, dubbelblindad och omfattade 17 patienter med återkommande akuta attacker vilka erhöll givosiran i upprepade doser under en 6 månader lång behandlingsperiod. De flesta rapporterade biverkningar var lindriga eller måttliga, och ingen tydlig koppling sågs mellan biverkningar och läkemedelsdos. Allvarliga biverkningar rapporterades hos 6 patienter, inklusive ett dödsfall som inte bedömdes ha orsakats av givosiran.
I del A och B bekräftades en dosberoende nedreglering av ALAS1 och motsvarande reduktion av ALA och PBG. Hos de patienter med återkommande akuta attacker som erhöll givosiran minskade antalet akuta attacker med upp till 79 procent, och behovet av hemin minskade med upp till 83 procent.
Studien har visat att nedreglering av leverns ALAS1 effektivt kan förebygga akuta attacker hos svårt sjuka porfyripatienter som annars har begränsade behandlingsalternativ. Givosiran prövas nu i en multinationell fas 3-studie.
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Studien sponsrades av Alnylam Pharmaceuticals (Clinicaltrials.gov NCT02452372). Arvode för konsultuppdrag utförda av författarna har deponerats i en forskningsfond vid Karolinska institutet.
