Egenreferat. Metformin är förstahandsvalet vid läkemedelsbehandling av typ 2-diabetes. Den exakta verkningsmekanismen är okänd. Glukotoxicitet bidrar till minskad insulinsekretion, försämrat insulingenuttryck och betacellsdöd genom apoptos, som alla främjar utvecklingen av typ 2-diabetes.
Spänningsberoende anjonkanaler (voltage-dependent anion channels, VDAC) uttrycks i överflöd i mitokondriets yttre membran, som reglerar flödet av metaboliter, ADP/ATP och joner samt har en viktig roll i apoptos. VDAC1 uppregleras vid metabol och oxidativ stress samt initierar apoptos, medan VDAC2 har den motsatta effekten. Vår forskargrupp har tidigare visat att glukotoxicitet leder till ökat uttryck av VDAC1 och minskat uttryck av VDAC2 [1]. I den nu aktuella studien [2] inkuberades pankreatiska öar från patienter med typ 2-diabetes samt från friska personer. VDAC-mRNA mättes genom kvantitativ PCR. Cellulärt proteinuttryck och lokalisation av VDAC1 bestämdes genom immunfluorescens och konfokal mikroskopi. Kommersiellt kit för ATP och terapeutiska doser av metformin användes.
Icke-metforminbehandlade personer med typ 2-diabetes visades ha ökat uttryck av VDAC1-protein och mRNA, minskat uttryck av VDAC2, ökad ATP-förlust och minskat ATP-innehåll jämfört med friska. Överraskande nog sågs ökad translokation och genuttryck av VDAC1 till plasmamembranet i betaceller vid typ 2-diabetes. Glukotoxicitet ger liknande effekter hos friska. Tillägg av metformin motverkar dessa effekter genom minskat VDAC1 och minskad translokation till plasmamembranet, vilket även ses hos metforminbehandlade typ 2-diabetiker. Dessutom har metformin i terapeutiska doser en direkt hämmande effekt på VDAC1:s konduktans.
Studien visar att metformins reglering av VDAC är associerad med förbättrad betacellsfunktion och glukoshomeostas samt bidrar med ny kunskap om metformins verkningsmekanism vid typ 2-diabetes. Våra fynd kan möjligtvis förklara metformins skyddande roll vid kardiovaskulär och neurodegenerativ sjukdom samt cancer.
