Denguefeber orsakade arytmi

Dengueviruset är ett enkelsträngat RNA-virus ur familjen Flaviviridae, genus Flavivirus, som resulterar i akut och övergående febersjukdom [1]. Viruset sprids mellan människor genom bett av den dagaktiva Aedesmyggan, främst Aedes aegypti (Figur 1). Dengue utgör en ansenlig global sjukdomsbörda då 3,9 miljarder människor i mer än 125 länder lever i endemiskt område, framför allt i Asien (Figur 2). Den årliga incidensen av dengue­infektion uppskattas till 390 miljoner, varav 96 miljoner kliniskt evidenta infektioner [2].

Hjärtengagemang i samband med denguefeber inbegriper ett kliniskt brett spektrum med myokardit, nedsatt ejektionsfraktion och arytmier inklusive atrioventrikulärt block (AV-block) [3]. Ett fall beskrivs (Fakta 1). 

Vanligtvis är hjärtpåverkan, inklusive bradyarytmier, övergående, men läkemedel (atropin och isoprenalin), temporär transvenös pacemaker och transkutan pacing kan ibland behöva tillgripas [4-6]. I Sverige smittskyddsanmäls ca 150 denguefall årligen varav majoriteten har smittats i Thailand, följt av övriga Asien, men även ett fåtal individer smittade i södra Europa finns rapporterade [7]. Aedesmyggan förekommer nu på samtliga kontinenter med undantag för Antarktis, och incidensen såväl som den geografiska spridningen av dengue har ökat de senaste 50 åren och fortsätter att öka [8]. Detta tillskrivs bland annat ökad global handel med fordon och däck. Aedes aegypti förökar sig i vattenfyllda behållare, ofta i nära anslutning till hushållen, där regnvattenfyllda uttjänade däck också utgör ett betydande habitat för mygglarverna. I frånvaro av vatten kan dessa larver förbli livsdugliga under många månader, och följaktligen kan vektorn spridas globalt genom internationell däckhandel. Ökat resande, otillräcklig vektorkontroll, höjd global medeltemperatur och urbanisering anses också bidra till dengue­infektionens spridning [9, 10].

Det finns ett vaccin (CYD-TDV, Dengvaxia), som dock har begränsad skyddseffekt och som inte rekommenderas till seronegativa individer på grund av risken för »antibody-dependent enhancement« (se ne­dan). Resenärer till endemiska områden rekommenderas i stället heltäckande klädsel, myggnät och myggmedel [11].

I en svensk kontext är dengue en differentialdia­gnos till febersjukdom efter tropikresa. Man beräknar att en fjärdedel utvecklar symtom, där den vanligaste manifestationen är ett ospecifikt feberinsjuknande. För de 5 procent som utvecklar allvarlig sjukdom föreligger utan behandling en mortalitet över 20 procent, som med korrekt handläggning kan reduceras till mindre än 0,5 procent [2, 12].

Symtom och sjukdomsförlopp

Tidigare talade man om tre olika kategorier av symtomatisk dengueinfektion: denguefeber, hemorragisk denguefeber samt dengue-chocksyndrom. Klassifikationen reviderades 2009 till att i stället innefatta »dengue utan varningstecken«, »dengue med varningstecken« respektive »allvarlig dengue«. Med den modernare klassifikationen hoppas man underlätta tidig identifiering av potentiellt allvarliga sjukdomsförlopp, som kännetecknas av ökad kapillär permeabilitet, plasmaläckage och påföljande hypovolem chock [13].

Inkubationstiden är 4–10 dagar, och sjukdomsförloppet kan indelas i tre faser där den initiala fasen karaktäriseras av plötsligt påkommen feber under 2–7 dagar. Ibland förekommer ett bifasiskt feberförlopp. Under denna fas kan även noteras huvudvärk, illamående, hudutslag, rodnad och muskel- och ledvärk. Dengue kallas även för »breakbone fever« med anledning av just den uttalade led- och muskelvärken [14]. Hepatomegali samt palpationsömhet över levern noteras ofta efter ett par dagars feber, och om torniquettestet (fynd av petekier vid venstas) utfaller positivt anses detta öka sannolikheten för att det febrila tillståndet rör sig om en dengueinfektion. Den tidigaste avvikelsen i laboratoriesvar är vanligen en tilltagande leukopeni, men även stegrade leverenzymer noteras ofta under den febrila fasen [15, 16]. Individer som tillfrisknar efter denna fas bedöms ha »dengue utan varningstecken«. Parallellt med att patientens temperatur börjar normaliseras kan fas 2 inträda. Denna fas benämns den kritiska fasen, varar 1–2 dygn och karaktäriseras av en ökad kapillär permeabilitet, vilket kan monitoreras indirekt genom stegrad hematokrit. Tillståndet benämns »dengue med varningstecken« vid tillkomst av minst ett av följande symtom: buksmärta, kräkningar, slemhinneblödning, rastlöshet eller slöhet, hepatomegali eller hematokritstegring med hastigt påkommen trombocytopeni. Härifrån kan tillståndet regrediera spontant, alternativt progrediera till »allvarlig dengue« som kännetecknas av ett avsevärt plasmaläckage. Detta manifesteras som pleuravätska, ascites eller hypovolem chock med disseminerad intravasal koagulation och blödningssymtom. Vid allvarlig dengue föreligger minst ett av följande: 

• plasmaläckage som leder till chock, och/eller vätske­ackumulering med eller utan andningspåverkan, 
• allvarlig blödning, 
• allvarlig organdysfunktion såsom leverpåverkan, påverkan av centrala nervsystemet eller hjärtpåverkan.

Tredje fasen benämns konvalenscensfasen och pågår 1–2 dygn. Denna fas karaktäriseras av stabilisering av tillståndet, avtagande symtom samt resorption av plasma från extravaskulärrummet [13].

Hjärtpåverkan

EKG-avvikelser vid dengue är ofta övergående och ospecifika och inkluderar förmaksflimmer, ST-segmentförändringar och bradyarytmier inklusive AV-block [4, 5, 17]. Kardiell synkope under pågående dengueinfektion till följd av höggradigt AV-block såväl som icke-ihållande ventrikeltakykardi har beskrivits [18, 19]. Antalet studier är begränsat. I en studie uppvisade i en sjukhuskohort 26,7 procent av 120 dengueinfekterade patienter förhöjt troponin I. Av dessa 120 patienter uppvisade vid inskrivning 10 patienter sinusbradykardi, 4 patienter AV-block grad I och 2 patienter högersidigt skänkelblock. Dessa EKG-förändringar gick i samtliga fall i regress före utskrivning [20].

De patofysiologiska mekanismerna bakom hjärtpåverkan är flera. Koronar hypoperfusion, ödem sekundärt till plasmaläckage, myokardit, påverkad vaskulär tonus och elektrolytrubbningar anses bidra. Även proinflammatoriska mediatorer påverkar hjärtmuskeln med kontraktilitetsnedsättning [21]. Isolerad perikardit i samband med dengueinfektion är ovanlig [22], men perikardvätska har noterats mer frekvent och tros vara kopplad till det generella plasmaläckage som förekommer vid allvarlig dengue [22, 23].

Sekundärinfektion

Dengueviruset förekommer i fyra skilda men besläktade serotyper, DENV-1–4. Infektion med en serotyp medför troligen livslång immunitet mot denna serotyp men endast 2–3 månaders korsimmunitet för övriga serotyper [24]. Ny infektion med en annan serotyp benämns sekundärinfektion och medför en ökad risk för allvarligare sjukdomsförlopp. Detta tillskrivs  »antibody-dependent enhancement«, där befintliga antikroppar snarast faciliterar virusupptag till celler, vilket ökar graden av infekterade värdceller och leder till akut högre virustitrar. Detta tros utlösa ett starkare inflammatoriskt svar, som i sin tur kan bidra till en ökad kapillär permeabilitet [25-27].

Diagnostik

Diagnostik av dengueinfektion utförs i Sverige av Folkhälsomyndigheten med prov från serum eller venblod och görs antingen genom detektion av virus-RNA genom PCR med omvänd transkription under febril, viremisk sjukdomsfas eller genom serologisk diagnostik baserad på detektion av IgM (ELISA) och IgG (indirekt immunfluorescens). Serokonversion mellan parade prov betraktas som en bekräftelse på akut infektion. IgM kan påvisas redan efter ett par dagars feber. Vid sekundärinfektion noteras ofta en tidig stegring av IgG [11, 13].

Behandling

Tidig identifiering och insättning av understödjande behandling är avgörande för utgången vid allvarlig dengueinfektion. Det finns i dag inget antiviralt läkemedel. Behandlingen utgörs i första hand av vätskeersättning med isotona kristalloider [13]. Profylaktisk trombocyttransfusion hos i övrigt hemodynamiskt stabila patienter anses inte vara nödvändig [28]. Paracetamol är att föredra som symtomlindrande och febernedsättande, medan icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) bör undvikas med anledning av den ökade blödningsrisken [13]. Vid allvarlig bradyarytmi ska patienten vårdas på hjärtenhet med telemetri. Patienter som uppvisar chockbild med sviktande organfunktioner kan vara i behov av intensivvård. Läkemedelsbehandling med atropin eller isoprenalin, transkutan pacing samt temporär trans­venös pacing kan behöva tillgripas. Dengueorsakad bradykardi är vanligtvis övergående, och indikation föreligger då inte för permanent pacemaker [4, 5, 29].

Konklusion

Denguefeber kan i sällsynta fall orsaka höggradigt AV-block och kräva vård på hjärtenhet. Prognosen är vanligen god, och man bör därför avvakta med permanent pacemaker. Hjärtpåverkan vid denguefeber kräver interdisciplinärt samarbete mellan infektionsläkare, kardiolog och i förekommande fall intensivvårdsläkare. Mot bakgrund av globalisering och klimatförändringar är kunskap om denguefeber viktig även i den svenska sjukvården.