Trombocythämmare kan ge urtikaria och angioödem

Fråga: Kan risken uppskattas för att även annan trombocyt­aggregationshämning ska orsaka urtikaria/angioödem?

En person som behandlades med ACE-hämmare samt låg dos av acetylsalicylsyra sedan länge utvecklade urtikaria ett par dagar efter tillägg av tikagrelor. Besvären fortsatte vid byte till klopidogrel respektive sedermera prasugrel, och angioödem tillkom då. Efter utsättning av prasugrel och ACE-hämmare upphörde besvären. Kan risken för urtikaria/angioödem med annan trombocyt­aggregationshämning uppskattas?

Sammanfattning. Trombocytaggregationshämmare har beskrivits kunna ge urtikaria, som kan förekomma med eller utan samtidigt angioödem. I flera fall med hudreaktioner mot trombocytaggregationshämmare har fördröjda lymfocytmedierade överkänslighetsreaktioner föreslagits utgöra mekanismen. I den vetenskapliga litteraturen har intradermaltest och lapptest beskrivits som utredningsmetodik. Risken för korssensibilisering mellan olika kemiska klasser av trombocytaggregationshämmare antas vara låg.

Typiska ACE-hämmarutlösta angio­ödem förekommer isolerat, det vill säga utan samtidig urtikaria, och anses bero på att ACE-hämmare också hämmar nedbrytning av bradykinin [1].

Vid urtikaria med eller utan angioödem anses däremot mastcellsaktivering och frisättning av mastcellsmediatorer, framför allt histamin, vara centralt [1]. 

De aktuella trombocytaggregationshämmarna, som hämmar adenosindifosfat P2Y12-receptorn, hör till två olika kemiska klasser, tienopyridiner (klopidogrel, prasugrel, tiklopidin) respektive cyklopentyltriazolopyrimidiner, CPTP (tika­grelor, kangrelor) [2]. 

Hudreaktioner mot tienopyridiner är välkända. I CAPRIE-studien, där klopidogrel användes, uppges 6 procent av patienterna ha fått hudutslag [3]. I en annan studie beskrevs 62 patienter med överkänslighet mot klopidogrel, varav 79 procent utvecklade generaliserat exantem, 16 procent lokaliserade hudreaktioner och 5 procent angioödem eller urtikaria [4]. Biopsier visade lymfocytmedierade reaktioner. Hudtest genomfördes hos 42 patienter. Hos 34 av dessa bekräftades fördröjd överkänslighetsreaktion med lapptest mot klopidogrel och hos 3, samtliga med urtikaria eller angioödem som symtom, bekräftades omedelbar överkänslighet med intradermaltest. Samtliga patienter fick däremot negativt resultat vid pricktest mot klopidogrel [4]. Korsreaktivitet för allergenerna sågs vid lapptest för tiklopidin hos 24 procent, för prasugrel hos 17 procent och för båda hos 7 procent [4].

Vid litteratursökning återfanns fallbeskrivningar där patienter fått cellmedie­rade fördröjda överkänslighetsreaktioner, såsom makulopapulösa exantem respektive akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), i samband med klopidogrelbehandling [5-8]. En av dessa patienter kunde sedan behandlas med tiklopidin [5], trots att tiklopidin tillhör samma kemiska klass som klopidogrel och att det föreslagits att behandling med tiklopidin till patienter som tidigare reagerat mot klopidogrel kan medföra 27 procents risk för ny reaktion [9]. Det finns också fallrapporter där patienter med överkänslighetsreaktioner i samband med klopidogrelbehandling tolererat prasugrel [10-12], som också tillhör tienopyridinerna. Flera patienter som tidigare reagerat på klopidogrel har sedan tolererat cyklopentyltriazolopyrimidinen tikagrelor [6-8] eller tvärtom [13]. Det finns dock ett fall där en patient som reagerat med urtikaria efter 11 dagars klopidogrelbehandling fick angioödem 36 timmar efter behandlingsstart med tikagrelor och urtikaria inom 2 timmar efter intag av prasugrel [2]. Den patienten kunde sedan behandlas med klopidogrel efter desensibilisering under prednisolonskydd [2]. På senare tid har ett snabbprotokoll för desensibilisering mot klopidogrel på 4 timmar föreslagits [14]. Protokollet startar med 10 mg och har 60 minuters intervall mellan doserna [14].

Risken för korssensibilisering mellan cyklopentyltriazolopyrimidiner och tienopyridiner förmodas vara låg, mot bakgrund av deras kemiska olikheter. I det aktuella fallet bör det övervägas huruvida det var den av tikagrelor utlösta reaktionen som fortsatte, eventuellt med en intensifiering (flare-up), vilket kan ske under en pågående reaktion vid exponering för läkemedel som annars inte skulle utlösa en reaktion [15], eller om det verkligen förelåg överkänslighet även mot tienopyridinerna.