Inhalationssteroider kan ge sekundär binjurebarkssvikt

För några decennier sedan var astma en sjukdom som orsakade talrika akutbesök och inläggningar. Den landvinning som vände situationen var inhalationssteroiderna. Kortison i inhalationsform har fått rykte som en i stort sett harmlös behandling med mycket beskedliga biverkningar [1]. Det stämmer för det allra mesta, men det finns anledning att ha i minnet att budesonid och flutikason inte är helt väsensskilda från betametason och prednisolon och att alla syntetiska steroider kan ge upphov till systemeffekter.

Kring millennieskiftet började rapporter komma om akut binjurebarkssvikt som följd av behandling med inhalationssteroider [2, 3]. Flertalet fall gällde barn, och oftast hade patienterna använt flutikasonpropionat [4]. Spridda beskrivningar finns också av fall bland vuxna [5-7]. Svenska fallbeskrivningar har med ett undantag [8] lyst med sin frånvaro. 

Syftet med den här artikeln är att visa att sekundär binjurebarkssvikt förekommer också bland vuxna svenska astmatiker. Fallen är identifierade under åren 2009–2012.

Fallbeskrivningar

Fall 1. En 37-årig man, atopiker med astmadebut i tonåren, hade använt inhalationssteroider i 20 år. Han remitterades till lung- och allergisektionen, Akademiska sjukhuset, Uppsala, hösten 2008 för optimering av astmabehandling. Han hade under några års tid drabbats av 20-talet luftvägsinfektioner.

Efter ett inledande besök var situationen oförändrat problematisk våren 2009. Dosen av flutikason–salmeterol (Seretide Diskus) hade då i drygt 1 år varit över den rekommenderade, patienten tog 3 inhalationer × 2 (= 1 500 μg flutikasonpropionat/dygn). Under de 2 föregående åren hade han tagit perorala kortisonkurer vid 4 tillfällen, den senaste i november 2008.

Ett slumpmässigt taget serumkortisolvärde (vid lunchtid) var överraskande lågt: 23 nmol/l. Förnyat prov nästa morgon visade ännu lägre värde, 3,2 nmol/l, och ACTH-värdet var lågt.

Patienten utreddes på endokrinologklinik med snabbt Synacthentest, vilket resulterade i ett maxvärde för serumkortisol på 106 nmol/l. I övrigt fann man inga tecken på hypofyssvikt, utan bedömningen blev sekundär binjurebarksinsufficiens. Mannen erhöll substitution med hydrokortison 10 mg × 2, han kände en markant förbättring, och infektionsfrekvensen minskade tydligt. Dosen av inhalationskortison har sedan dess kunnat hållas inom det rekommenderade dosintervallet.

Fall 2. Det andra fallet var en kvinna född 1947. Hon hade slutat röka 1991 och hade då rökt i 25 år. Hon fick astma 1996 och behandlades med inhalationssteroider sedan dess. Tidigare hade hon haft budesonid, senaste åren flutikason–salmeterol (Seretide Diskus). Hon hade det senaste året ordinerats dubbel maxdos, dvs totalt 2 000 μg flutikasonpropionat dagligen. Patienten remitterades till lung- och allergisektionen, Akademiska sjukhuset, i februari 2010 på grund av bristfällig astmakontroll.

Hon rapporterade trötthet sedan våren 2008 och försämrad initiativförmåga jämfört med tidigare. Hon arbetade som undersköterska på mottagning och hade behandlats med perorala kortisonkurer i maj 2006, juni 2007 och januari 2010. Två serumkortisolvärden morgon och förmiddag visade låga värden (40 nmol/l) vid båda tillfällena. Snabbt Synacthentest utfördes; det högsta uppmätta serumkortisolvärdet var 162 nmol/l.

När utredningen gjordes var dosen av flutikasonpropionat fortfarande 2 000 μg/dygn. Låg basnivå av kortisol i kombination med otillfredsställande svar på Synacthen och ett lågt ACTH-värde och i övrigt inga tecken på hypofysinsufficiens gav diagnosen sekundär binjurebarksinsufficiens.

Efter det att substitutionsbehandling inletts mådde patienten betydligt bättre och beskrev tiden med trötthet före diagnos som »förlorade år«.

Fall 3. Det tredje fallet var en kvinna född 1938. Hon hade rökt kortvarigt i ungdomen och slutat 1967. Hon var astmatiker och hade tagit inhalationskortison regelbundet sedan 2004, dagligen 1 000 μg flutikasonpropionat.

Patienten remitterades till lung- och allergisektionen i januari 2012 för bedömning av »besvärande och tröttande slemhosta«. Hon hade fått perorala kortisonkurer våren 2010, november 2011 och januari 2012. Hon hade haft recidiverande urinvägsinfektioner i åratal, speciellt de senaste 2 åren.

Vid mottagningsbesök i mars togs ett serumkortisolvärde mitt på dagen, vilket uppmättes till 43 nmol/l. Morgonvärdet ett och ett halvt dygn senare var 23 nmol/l. Maxvärdet för serumkortisol vid snabbt Synacthentest blev 192 nmol/l, ett ACTH-värde i plasma var lågt. Andra tecken på hypofysinsufficens förelåg inte.

Diskussion

Samtliga beskrivna fall av binjurebarkssvikt representerar astmatiker med flerårigt bruk av inhalationssteroider i maximal rekommenderad dos eller däröver. Alla tre hade också åren före diagnos fått sporadiska perorala kortisonkurer. Artikelns tes är att långvarigt bruk av inhalerat kortison i enstaka fall kan medföra binjurebarkssvikt.

Varför får vissa individer binjurebarkssvikt vid behandling med inhalationssteroider? En signifikant påverkan på hypotalamus–hypofys–binjurebarkaxeln (HPA-axeln) vid behandling med inhalationssteroider har påvisats i vissa studier [9, 10]. Inhalerad dos har som förväntat stor betydelse. Om man håller sig i den nedre halvan av doseringsintervallet är risken för suppression av binjurebarken försumbar [11, 12]. Ekvivalenta doser för de vanligaste steroidtyperna anses vara: flutikason 500 μg = budesonid 800 μg = beklometason 1 000 μg [13].

Individuellt ökad känslighet är en hypotes som framförts som förklaring till varför enstaka personer drabbas. Genetiska studier erbjuder visst stöd för det antagandet [14].

Nedsatt lungfunktion förefaller vara en skyddande faktor; förklaringen antas vara att mindre yta i luftvägarna exponeras för läkemedel [15]. KOL-patienter, som definitionsmässigt har sänkt lungfunktion i större eller mindre utsträckning, är mycket riktigt svåra att hitta bland fallrapporter om binjurebarkssvikt sekundär till användning av inhalationssteroider [16].

Med tanke på att patienter med svår KOL ofta både har hög dos inhalationssteroider och frekvent ordineras peroralt kortison, är det motiverat även för den här patientkategorin att reflektera över binjurebarksfunktionen.

Som nämnts inledningsvis har typen av använd steroid betydelse; flutikasonpropionat har dominerat i fallbeskrivningarna av sekundär binjurebarkssvikt. Orsaken har förmodligen att göra med preparatets långa halveringstid när det hamnar i systemcirkulationen [17]. Rapporterade fall hos användare av budesonid, den i Sverige dominerande steroiden, förekommer men är fåtaliga [18-20]. Beklometason förefaller också vara relativt förskonat i det här avseendet [21].

Peroral kortisonbehandling kan ge signifikant påverkan på binjurebarken, även om steroidkurer som varar mindre än 3 veckor och där inte mer än 10 mg prednisolon/dag använts inte anses hämma HPA-axeln. Långvarigt bruk av inhalationssteroider i hög dos har konstaterats kunna försvåra återhämtningen av HPA-axeln efter peroral kortisonkur [22].

Rimligen finns ett antal odiagnostiserade fall i Sverige

Rimligen finns ett antal odiagnostiserade liknande fall i Sverige [23]; utmaningen är att hitta dem. I de aktuella fallen ledde slumpmässigt tagna serumkortisolvärden i samband med mottagningsbesök till diagnos. Prov för serumkortisol bör tas på morgonen kl 7–8. Morgonvärden över 400 nmol/l talar starkt mot binjurebarkssvikt [24], och värden över 550 nmol/l utesluter binjurebarkssvikt i ett stressfritt tillstånd.

I flertalet fall kommer man dock inte särskilt långt med ett enstaka blodprov. Om det finns en grundad misstanke om bristfällig binjurebarksfunktion, bör snabbt Synacthentest utföras. Det vanligaste förfarandet är lågdos Synacthentest: 1 μg syntetiskt ACTH (Synacthen) ges intravenöst efter det att utgångsvärdet tagits. Prov för serumkortisol tas sedan 30 min och 40 min efter injektionen. Binjurebarksinsufficiens föreligger inte om serumkortisol överstiger 500–550 nmol/l vid någon provtagningstidpunkt inklusive utgångsvärdet. Testet kan utföras vid vilken tid på dygnet som helst. Ett observandum är dock att testet kan vara normalt vid akut hypofyssvikt, eftersom binjurebarken fortsatt kan reagera på ACTH.

Kliniker bör vara uppmärksamma på symtom på hämmad binjurebarksfunktion (Fakta 1) när man sänker dosen av inhalationssteroider hos patienter som under lång tid haft höga doser och/eller i de fall där flera stötdoser med glukokortikoider givits under kort tid. Binjurebarksfunktionen bör då utvärderas med Synacthentest. I vissa av dessa fall kan det bli aktuellt med substitutionsbehandling med hydrokortison i tablettform till dess binjurebarken återhämtat sig.

Patienter som behandlas med inhalationssteroider där iatrogen binjurebarkssvikt konstaterats bör få muntlig och skriftlig information om att de behöver extra tillförsel av glukokortikoider vid feber och interkurrent sjukdom och att parenteral tillförsel av kortison och vätska krävs vid allmänpåverkan, kräkning och/eller diarré.

Sammanfattning

Binjurebarksfunktionen bör undersökas hos patient som under lång tid haft inhalationskortison i hög dos, speciellt om hon/han erhållit perorala steroidkurer, anger trötthet, är svårbehandlad eller har täta infektioner.