Mycoplasma genitalium – en ny utmaning för våra mottagningar

Mycoplasma genitalium kan orsaka sexuellt överförda infektioner. Den upptäcktes 1980 [1] och är en av de minsta bakterierna som sekvenserats. Den är långsamväxande och mycket svårodlad men kan sedan 1990-talet diagnostiseras med nukleinsyraamplifieringstest (nucleic acid amplification tests, NAAT). Det är inte känt hur lång inkubationstiden är. Då bakterien växer extremt långsamt kan inkubationstiden antas vara längre än vid klamydiainfektion. Bakterien saknar cellvägg och kan därför inte behandlas med betalaktamantibiotika. 

Resistensutveckling mot de makrolider och kinoloner som används vid behandling är ett stort och ökande problem världen över [2]. 

M genitalium är inte anmälningspliktig enligt smittskyddslagen. På svenska STI-mottagningar är M genitalium ungefär lika vanlig som klamydia [3], men nationell statistik saknas. Studier världen över visar varierande prevalens beroende på vilken population som undersöks och vilken diagnostisk metod som använts.

En metaanalys visade en prevalens i allmän population varierande mellan 1,3 och 3,9 procent. På grund av för få inkluderade prov från individer över 25 års ålder kunde prevalensen i olika åldersgrupper inte jämföras. I prov från kliniska studier (där både patienter med symtom och utan symtom ingick) påvisades högre prevalenssiffror förutom hos asymtomatiska (kvinnor och män). Prevalensen i gruppen män som har sex med män (MSM) varierade mellan 3,2 och 3,7 procent [4]. 

Infektion med M genitalium kan vara helt symtomfri och läka ut utan behandling. Symtom och kliniska fynd beror huvudsakligen på uretrit och cervicit. Den liknar i många avseenden infektion med Chlamydia trachomatis. 

M. genitalium-infektion hos kvinnor har associerats med salpingit och infertilitet. Fler studier behövs för att bedöma kausalitet och i hur hög grad dessa komplikationer förekommer. Graviditetskomplikationer (missfall, för tidig födsel) är otillräckligt studerade och oftast är M. genitalium-prevalensen låg hos gravida i vår del av världen [5, 6]. Studier av män har tydligt visat att M genitalium är en orsak till icke-gonorroisk uretrit. I MSM-gruppen har flera studier visat att den vanligaste lokalisationen av M genitalium är rektalt och att den kan ge proktitsymtom vid högt bakterietal [7].

Sporadiskt har M genitalium rapporterats vid epididymit, konjunktivit och reaktiva artriter. Differentialdiagnoser som ska beaktas är klamydia, gonorré, ospecifik uretrit/cervicit och urinvägsinfektioner.  

Diagnostik

Indikation för testning av M genitalium. I ett flertal riktlinjer världen över och i de svenska nationella STI-rekommendationerna från sektionen för venereologi inom SSDV (Svenska sällskapet för dermatologi och venereologi) avråds från allmän screening för M genitalium. Prevalensen är låg i den allmänna populationen och bland asymtomatiska. En ökande antibiotikaresistens begränsar behandlingsmöjligheterna. Endast ett fåtal läkemedel finns att tillgå, och det verkar rimligt att främst behandla personer med symtom av infektionen.  

Patienter med symtom och tecken på en STI (uretrit, cervicit m fl) bör primärt provtas för klamydia, gonorré och M genitalium. Om patienten inte har mycket uttalade symtom kan provsvar inväntas och korrekt antibiotikabehandling ges. Detta kan bidra till att minska onödig/felaktig antibiotikabehandling och till att antibiotikaresistensen minskar. 

Sektionen för venereologi rekommenderar provtagning  

• vid kliniska tecken på uretrit/cervicit/proktit 
• vid kvarstående symtom efter behandling av klamydia eller gonorré om prov för M genitalium inte tagits primärt  
• vid utredning av salpingit och epididymit  
• av partner (i pågående relation) till patient med M genitalium-infektion.

Provtagning inför invasiva ingrepp som kirurgisk abort rekommenderas om indikation finns för STI-provtagning. Frikostig provtagning rekommenderas vid recidiverande bakteriell vaginos, långdragen buksmärta samt vid upprepad urinvägsinfektion, speciellt om urinodling är negativ, vid konjunktivit och reaktiva artriter.

Provtagning görs om möjligt först 10–14 dagar efter misstänkt smittotillfälle på grund av den sannolikt långa inkubationstiden. Provtagning görs som vid klamydia (urinprov från män, från kvinnor prov på vaginalsekret); se lokala provtagningsanvisningar. 

Sekretprov kan tas från öga och rektalslemhinna. 

Laboratoriediagnostik görs med NAAT, som har hög sensitivitet och specificitet. Kommersiella test där undersökning av makrolidresistens ingår primärt finns nu tillgängliga vid de flesta större laboratorier i Sverige. Dessa test är snabba och känsliga, vilket är väsentligt för att minska onödig antibiotikaförskrivning.

Nuvarande provtagning är sensitiv, men med så kallade transkriptionsmedierade amplifieringstest (transcription-mediated ampification tests, TMA-test) kan cirka 20–25 procent fler infektioner detekteras [3]. Huruvida dessa ytterligare påvisade infektioner är kliniskt relevanta är inte tydligt klarlagt. Bedömning av makrolidresistens går oftast inte att utföra på dessa svagt positiva prov, vilket kan vara ett väsentligt problem för handläggningen av patienterna. TMA-test används nu på flera laboratorier i Sverige.   

Test för moxifloxacinresistens finns inte rutinmässigt tillgängliga i Sverige. Testning kan ibland vara relevant vid behandlingssvikt efter behandling med moxifloxacin för att avgöra om det föreligger en re­infektion med en moxifloxacinkänslig stam eller om det finns tecken på resistensmutationer. 

Prov för att testa moxifloxacinresistens kan skickas till Statens Serum Institut i Köpenhamn.

Behandling och resistens  

M genitalium behandlas i första hand med makroliden azitromycin, som visat bäst behandlingsresultat kliniskt och i studier. En tilltagande resistens begränsar nu användandet. Enligt en prevalensstudie (59 studier från 21 länder analyserades) påvisades en ökning av makrolidresistensen från 10 procent i studier gjorda före 2010 till 51,4 procent år 2016–2017 [2]. Australien hade en makrolidresistens på 18,8 procent före 2010 och på 66 procent 2016–2017, och i Japan var motsvarande siffror 1,2 procent respektive 69,3 procent. Siffror från de nordiska länderna visade makrolidresistens i Norge med 56 procent, i Danmark 50,2 procent, Finland 30,8 procent och i Sverige 13,9 procent.

Resistens mot moxifloxacin, som används vid makrolidresistens (25 studier från 16 länder analyserades), påvisades i 7,7 procent av proven: i Sverige 1,9 procent, i Australien 10,5 procent och i Japan 28,7 procent. I studie gjord av Unemo et al, med data från 2016, rapporterades en makrolidresistens på 18 procent och en moxifloxacinresistens på ca 6,1 procent (andelen resistensmutationer som anges är högre, men troligen ger cirka 40 procent av dessa inte upphov till moxifloxacinresistens) i det svenska materialet [3].

Behandling. Ett flertal riktlinjer världen över har tidigare rekommenderat endosbehandling med azitromycin  mot klamydia, M genitalium (där dia­gnostik finns) och ospecifik uretrit/cervicit. Eftersom M genitalium är mycket långsamväxande ökar endosbehandling risken för resistensutveckling och spridning av resistenta stammar. Tetracykliner (doxycyklin) i klamydiados är inte effektiva som behandling av M genitalium (cirka 30 procents utläkning), men om de ges i avvaktan på provsvar minskar bakteriemängden och därmed risken för att makrolidresistens selekteras vid efterföljande azitromycinbehandling [8].

Riktlinjer i bland annat Australien och Europa rekommenderar nu att behandling med doxycyklin i 7 dagar ges före behandling med azitromycin (olika doseringar används) och före behandling med moxifloxa­cin (vid makrolidresistens). 

I Sverige använder vi doxycyklin som förstahandsbehandling vid klamydia och vid ospecifik uretrit/cervicit. Om behandling behöver ges (vid uttalade symtom) i väntan på provsvar (där test för makrolidresi­stens ingår för M genitalium) föreslås behandling med doxycyklin i en vecka. 

Vid påvisad infektion med makrolidkänslig M genitalium ges  tablett azitromycin i 5 dagar: 500 mg × 1 dag 1 och 250 mg × 1 dag 2–5. Behandling med azitromycin ska inte upprepas vid kvarvarande infektion efter den primära behandlingen. Vid makrolidresistens ges tablett moxifloxacin 400 mg × 1 i 7 dagar. Diskussioner pågår om huruvida vi även i Sverige bör förbehandla alla M genitalium-infektioner med doxycyklin.

Aktuell(a) partner behandlas efter provtagning. Råd patienten att avstå från sexuella kontakter de närmaste veckorna efter påbörjad behandling och om symtomen kvarstår. Kontrollprov lämnas 4 veckor efter påbörjad behandling och rekommenderas alltid om patienten har kvarvarande symtom efter behandlingen. 

Observera att azitromycin och moxifloxacin kan ge förlängt QTc-intervall med risk för hjärtarytmier. Preparaten ska användas med försiktighet om patienten även behandlas med andra läkemedel som kan förlänga QTc-intervallet. EKG-undersökning rekommenderas före behandlingen. Förbehandla alltid patienter som behandlas med QTc-förlängande läkemedel med doxycyklin. Patienter med kongenitalt QT-syndrom ska inte behandlas med dessa läkemedel. 

Observera också att behandling med fluorokinoloner (exempelvis moxifloxacin) kan ge allvarliga biverkningar. Försiktighet vid förskrivning rekommenderas av Läkemedelsverket och EMA. 

Vid samtidig resistens mot azitromycin och moxifloxacin finns ett fåtal licenspreparat att förskriva. I första hand ges preparatet pristinamycin, och förbehandling med doxycyklin rekommenderas.  

Behandling vid komplikationer. Kunskapen om komplikationer och behandling av dessa är otillräcklig. Vid stark misstanke om salpingit och epididymit kan moxi­floxacin ges i 14 dagar.

Patienter med behandlingssvikt eller komplikationer bör remitteras till mottagning för sexuellt överförda sjukdomar/venereologisk mottagning.