Magsäckens roll i fetma – orsakssambandet klarnar

Nyckeln till framgångsrik behandling av fetma ligger i en begränsning av vår positiva energibalans. Vårt energiintag styrs inte bara av basal hunger, utan oftare av aptiten, det vill säga önskan och suget efter att äta. Den postprandiala mättnaden är sämre utvecklad. Denna fysiologiska reglering styrs genom signaler från hjärnan (hjärna–tarm-axeln) och genom digestionen, som återrapporterar från mag–tarmkanalen till hjärnan via neuroendokrin signalering (tarm–hjärna-­axeln) [1]. Digererade näringsämnen styr frisättningen av flera gastrointestinala mättnadshormoner via speciella receptorer [2]. De neuroendokrina mättnadshormonerna utgörs framför allt av glukagonlik peptid (GLP)-1 och peptid YY (PYY), som har centralnervösa effekter genom dels inhiberande afferent vagal signalering under digestionen, dels perifert hämmande effekter på ventrikeltömningen [3]. Olika varianter av bariatrisk kirurgi har utvecklats med syfte att minska magsäckens volym, fördröja tömningen och minska tarmens absorberande yta [4], men ökar samtidigt också den hormonella mättnadssignaleringen av GLP-1 och PYY. Kir­urgin begränsas av sidoeffekter och av att den ofta är irreversibel. Följaktligen har utvecklingen lett till sökande efter nya farmakologiska behandlingsprinciper, där vi i dag har möjlighet att använda GLP-1-receptoragonister för behandling av fetma [5, 6], men verkningsmekanismerna börjar först nu bli klarlagda.

I New England Journal of Medicine rapporterades nyligen [7] resultaten från en elegant genomförd placebokontrollerad studie av den viktreducerande effekten av en ny GLP-1-receptoragonist, semaglutid (Ozempic). I denna studerades semaglutid givet subkutant en gång per vecka hos 1 961 personer med BMI över 30 kg/m² under en behandlingsperiod på 68 veckor med samtidig livsstilsförändring. Resultaten visade en viktminskning med semaglutid på i medeltal 14,9 procent jämfört med 2,4 procent i placebogruppen. En viktreduktion på 15 procent eller mer uppnåddes hos 50,5 procent av de semaglutidbehandlade jämfört med 4,9 procent av kontrollerna. Den absoluta viktminskningen var 15,3 kg med semaglutid jämfört med 2,6 kg med placebo. Illamående och diar­ré var typiska biverkningar. Det finns här en tydlig mekanism för illamåendet genom den hämmande effekt som ses av alla GLP-1-receptoragonister på ventrikel­tömningen och därmed också distension av ventrikeln med signalering via vagusnerven till kräkcentrum.

Mekanistiska studier med en liknande GLP-1-receptoragonist, liraglutid, visar tydlig korrelation mellan graden av viktförlust och graden av förlängd ventrikel­tömningstid, liksom av den maximalt tolererade volymen näringsdryck under en observationstid på 16 veckor [8]. De kliniska effekterna av GLP-1-receptoragonister tycks således vara beroende av den ventrikelhämmande effekten [5, 8]. Det kända illamåendet dämpas som regel över tid även om den aptitdämpande effekten kvarstår.

GLP-1-receptoragonisten semaglutid har nu dessutom utvecklats i tablettform (Rybelsus) och har rapporterats ge motsvarande vikt­reduktion som GLP-1-receptoragonist given subkutant [9]. Oralt semaglutid är den första orala GLP-1-receptoragonisten och förväntas bland annat användas i kombination med andra glukossänkande läkemedel vid diabetes [10]. Absorptionen av oralt semaglutid sker från ventrikeln med hjälp av en absorptionsförstärkare som lokalt ökar slemhinnans permeabilitet för peptiden. En konsekvens är att oral behandling med semaglutid (Rybelsus) kräver tablettintag på fastande magsäck och därefter inget näringsintag eller dryck på minst 30 minuter.

En funktionell mag–tarmsjukdom måste kunna styrkas med en bakomliggande patofysiologisk mekanism. Funktionsstörningen måste också ha ett klart samband med det patologiska tillståndet, där graden av funktionsstörning korrelerar till graden av avvikelse. Effektiv behandling måste också kunna påverka den funktionella störningen i positiv riktning [11]. Följaktligen finner vi inom forskningsfältet för behandling av fetma i dag flera GLP-1-receptoragonister, där vi främst genom arbeten med nativt GLP-1 samt liraglutid och semaglutid kan knyta ventrikelns motoriska funktioner till den specifika behandlingseffekten. Det finns fortfarande obesvarade frågor, såsom huruvida den hämmande effekten på ventrikel­tömningen kvarstår under obegränsad tid. Arbetena med subkutant semaglutid [7] och lira­glutid [8], med långa observationstider på 4 respektive 17 månader, talar för detta. I den praktiskt kliniska situationen finns också möjligheten av en kvardröjande (carry over) effekt som teoretiskt skulle kunna förlänga den kliniska effekten. Som ett ytterligare utvecklingsspår har man med den inkretinomimetiska substansen tirzepa­tid kombinerat receptoragonism för GIP (glukosberoende insulinotrop peptid) och GLP-1 med en tydligt viktreducerande effekt som resultat. 

Läkemedelsbehandling av fetma börjar nu bli intressant. Vid en övergripande jämförelse ger lira­glutid och semaglutid en viktminskning över 1 år på ca 9 respektive 14 procent, vilket ska jämföras med 30 procent vid kirurgi. Dessa inkretinomimetiska läkemedel framstår i dag som intressanta möjligheter, där en hämmad ventrikeltömning står i fokus för den viktreducerande mekanismen.