Gastroesofageal refluxsjukdom – gammal bekant med nya ansikten

Förekomsten av gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) är hög i västvärlden, där sjukdomen förekommer hos 10–25 procent av den vuxna befolkningen, men blir vanligare i allt fler delar av världen [1]. Orsaken till dessa förändringar är många, men sjukdomen har ofta associerats till förändringar i människors livsstil. Det som definierar sjukdomens svårighetsgrad är hur hög symtombördan är i det enskilda fallet (Figur 1) och hur stor inverkan symtomen har på patientens livskvalitet [2]. Mot denna bakgrund är det naturligt att i första hand sträva efter att åstadkomma livsstilsförändringar (viktminskning, rök­­stopp, ökad fysisk aktivitet, undvikande av sena måltider och åtsittande kläder etc) hos de patienter som behandlas för GERD. Det har emellertid visat sig vara svårt att vetenskapligt belägga dessa interventioners terapeutiska effektivitet. Protonpumpshämmare har blivit förstahandsvalet för effektiv läkemedelsbehandling av GERD. Dessa preparat kan hantera de flesta av patienternas symtom, läka esofagusskadan (exempelvis esofagit och striktur), normalisera livskvaliteten, förbättra arbetsförmågan samt gynnsamt påverka mindre uppmärksammade effekter av sjukdomen såsom sömnsvårigheter [3, 4]. Detta gäller även tillfälligt besvärande refluxsymtom hos gravida kvinnor. Parallellt med tillkomsten av denna effektiva medicinska behandling har stora förändringar skett i den övriga handläggningen av dessa patienter. Vid tidpunkten för introduktionen av histamin-2-receptorantagonister, och senare även protonpumpshämmare, dia­gnostiserades och behandlades dessa patienter ofta av sjukhusspecialister (kirurger eller medicinska gastroenterologer), och gastroskopin hade en central plats i diagnostiken. Efter hand förändrades handläggningen så att denna stora patientgrupp i huvudsak flyttades över till primärvården eller till annan medicinsk öppenvård, samtidigt som diagnostiken förändrades i riktning mot bruket av empirisk behandling med protonpumpshämmare [5, 6]. Mycket talar för att detta har varit till gagn för många patienter, men det finns problem som behöver belysas och hanteras i syfte att optimera handläggningen av patienter med GERD. 

Målsättningen med denna artikel är därför att lyfta fram de delar av GERD-handläggningen där kunskapsläget i dag motiverar optimerad användning av diagnostiska redskap och medicinska och kirurgiska behandlingsalternativ, för att därmed förbättra omhändertagandet av framför allt de patienter som har besvärande symtom trots behandling med protonpumpshämmare.

Typiska och atypiska GERD-symtom

GERD manifesterar sig i ett brett spektrum av symtom som kan delas in i de typiska, halsbränna och sura uppstötningar, och de atypiska, exempelvis icke-­kardiell bröstsmärta och extraesofageala symtom, där symtom från luftvägar och svalg dominerar [2]. Figur 1 illustrerar de symtomatiska och organiska syndrom som kan kopplas till GERD, och där själva diagnosen GERD vilar på en patientcentrerad grund, med reflux av maginnehåll som orsakar besvärande symtom eller komplikationer. Som tumregel gäller att de typiska GERD-symtomen är mer åtkomliga för medicinsk och kirurgisk behandling och de atypiska i större utsträckning riskerar att vara mer svårbehandlade och ofta kräver mer ingående diagnostiska och terapeutiska överväganden [7]. I princip kan emellertid patienterna med så kallad refraktär GERD rekryteras från samtliga dessa grupper, som finns angivna i Figur 1, men de med esofageala syndrom dominerar.

Ofullständig diagnostik

Optimal handläggning av patienter med GERD kräver hög kvalitet och precision på diagnostiken. Välkända är de typiska symtomen som halsbränna och sura uppstötningar (läges-/ansträngningsberoende), symtom som har hög specificitet men låg sensitivitet för GERD. Patienter med likartad symtombild erbjuds oftast ett så kallat diagnostiskt test (eller snarare ett terapiförsök) med protonpumpshämmare för att värdera magsyrans roll bakom uppkomsten av symtomen. Detta test ska enligt riktlinjer pågå i 7–14 dagar, och därefter ska en utvärdering göras. Ett positivt symtom­svar stödjer då GERD-diagnosen [3, 4]. Mycket talar dock för att test med protonpumpshämmare i dag inte används på detta stringenta sätt i klinisk praxis [3, 6, 8]. På samma sätt ska, om typiska symtom inte förbättras, ytterligare utvärdering/utredning initieras för att bekräfta GERD-diagnosen eller eftersöka en alternativ diagnos. Inom såväl sluten- som primärvården fortsätter dock alltför ofta förskrivningen av protonpumpshämmare utan att det sker en periodisk värdering av indikationen för fortsatt behandling, vilket sannolikt bidrar till betydande överförskrivning av protonpumpshämmare [8]. Man bör hålla i minnet att som mest endast 70–75 procent av patienter med GERD som uppvisar esofageala syndrom uppnår en tillfredsställande kontroll av refluxsymtomen med standarddosering av protonpumpshämmare. Varje läkare som konfronteras med en patient med förmodad GERD som behandlas med protonpumpshämmare sedan varierande tid ska därför alltid ställa sig frågan hur säker diagnosen är och om patienten fortsättningsvis behöver denna kontinuerliga behandling.

Värdet av endoskopi

Gastroskopi är en undersökning som kan ge mycket värdefull information av diagnostisk art, men som ska brukas selektivt och baserat på noggranna indikationer, inte minst därför att undersökningen är kostsam och upplevs som obehaglig av många patienter. Förekomst av esofagit och/eller Barretts esofagus är en stark indikation om att patienter har GERD (dessa ska då graderas enligt Los Angeles- respektive Pragklassifikationerna [9, 10]). Endoskopifyndet är emellertid normalt hos nästan två tredjedelar av obehandlade patienter med klassiska GERD-symtom [1, 2]. Således har endoskopi hög specificitet men låg sensitivitet för GERD. Endoskopi är indicerad hos de patienter med kronisk GERD som befinner sig i riskzonen för att ha Barretts esofagus (Fakta 1). Exempel på riskprofiler är manligt kön, högt BMI, ålder ≥ 50 år och ärftlighet. Till detta kommer att rökning och hög alkoholkonsumtion förmodligen också ökar risken för Barretts esofagus. Hos patienter med misstanke om Barretts esofagus motiveras undersökningen av att definiera risken för uppkomst av körtelcancer i den omvandlade slemhinnan i distala esofagus, liksom behovet av uppföljning för att upptäcka förstadier till cancer. Endoskopi ska vidare utföras hos patienter med alarmsymtom (det vill säga dysfagi, viktminskning, anemi, hematemes) samt hos dem med misstänkt GERD, vilkas symtom inte svarar på lämplig antisekretorisk medicinsk behandling. Inför antirefluxoperation är endoskopi också en nödvändig preoperativ undersökning. Biopsier från distala esofagus hos patienter med GERD utan Barretts esofagus tas numera sällan hos vuxna [11], då analys av dessa biopsier oftast inte ger någon betydelsefull vägledning i den vardagliga hanteringen av patienterna.

Olika scenarier av terapisvikt

När det gäller patienter med förmodad GERD som inte svarar på ett tillfredsställande sätt på behandling med protonpumpshämmare, måste man vara medveten om att det inom detta område ryms ett antal problem såväl av klassifikationskaraktär som av diagnostisk och terapeutisk art. Exempelvis har ett flertal studier visat att endast en minoritet av dessa patienter (vilka 

oftast stått på behandling under lång tid), som undersöks enligt ett strukturerat protokoll, verkligen har en behandlingsbar GERD [12-14].

I en nyligen presenterad konsensusrapport föreslår de europeiska (ESNM) och amerikanska (ANMS) neurogastroenterologiföreningarna följande grupper av terapisvikt, som baserar sig på i vilken grad diagnosen GERD bygger på symtom som kan kopplas till objektiva undersökningsfynd i diagnos- eller uppföljningsskedet av sjukdomen [15]. En sammanfattning av utredningsgång och utfall finns i Figur 2.

1. Refraktär GERD. Dessa patienter har i samband med att de erhållit en GERD-diagnos genomgått gastroskopi och/eller 24-timmars pH-registrering som styrker de vanligtvis typiska refluxsymtomens koppling till GERD. Sådana fynd är esofagit, peptisk striktur eller Barretts esofagus vid gastroskopi eller förhöjd syraexponering i distala esofagus vid pH-registrering, med eller utan symtomkorrelation. I denna patientgrupp kan man förvänta sig att 20–30 procent har kvarstående symtom och/eller kvarstående esofagusskada efter 8–12 veckors behandling med protonpumpshämmare en gång per dag. Otillräcklig syrahämning är här en vanlig orsak till behandlingssvikt (Fakta 2). 

2. Refraktära GERD-symtom. Om GERD-symtom kvarstår trots utläkt esofagusskada och uppnådd god syrahämning hos dem som diagnostiserats med hjälp av objektiva fynd, ökar andelen patienter som har annat än syrarelaterade orsaker till sina symtom. Exempel på sådana patienter är de som störs av volymreflux (icke sur-reflux), men även andelen patienter som har atypiska refluxsymtom som sitt huvudbekymmer hör till denna grupp. Detta gäller således oavsett om dia­gnosen initialt är ställd med objektiva fynd i samband med gastroskopi och/eller 24-timmars pH-registrering. 

3. Refraktära refluxliknande symtom. Slutligen finns också en grupp patienter som har refluxsymtom, där det diagnostiska underlaget inte styrkts av objektiva undersökningsfynd, vilket således betydligt ökar osäkerheten i GERD-diagnosen. Denna grupp utgör, med dagens kliniska handläggning, sannolikt den största andelen av dem med terapisvikt. Ofta är behandlingen inledd av patienten själv, och sjukvården ställs då inför bedömningen av vad de nuvarande symtomen verkligen kan bero på. I denna grupp är det exempelvis vanligare att patienten är en kvinna, har nattliga symtom, har mer utbredda och diffusa gastrointestinala symtom innefattande irritabel tarm (IBS) och dyspepsi samt snarast är normal- eller underviktig jämfört med patienter som har väldokumenterad GERD.  

Orsaker till terapisvikt

Otillräcklig syrahämning. Till denna grupp hör vanligtvis patienter med typiska refluxsymtom, med eller utan objektiv diagnosgrund. Hos dessa patienter kan det vara användbart att kontrollera de faktorer och pröva de åtgärder som specificeras i Fakta 2.

För de patienter med säkerställd GERD där syrahämning inte ger tillfredsställande lindring, och där andra bidragande diagnoser till terapisvikten övertygande uteslutits eller behandlats, bör man överväga att erbjuda information om och utredning inför kirurgisk behandling.

Otillräcklig kontroll av volymreflux. Detta är en patientgrupp som trots optimal syrahämning störs av den gastroesofageala refluxens volym och utbredning. Det nästan alltid förekommande diafragmabråckets (hiatushernia) storlek korrelerar till risken för svår GERD i form av till exempel esofagusskada (esofagit, Barretts esofagus) eller volymreflux. Denna patientgrupp bör erbjudas information om och, om så önskas, utredning inför kirurgisk behandling.

Andra orsaker. Både hos patienter med och utan en objektiv diagnosgrund kan annan orsak till terapisvikt vid behandling med protonpumpshämmare föreligga. Vid dessa diagnoser bygger behandlingen på andra principer än att höja eller modifiera dosen. Det gäller att diagnostisera dessa tillstånd korrekt så att optimal handläggning ska kunna erbjudas (Fakta 3).

Undersökningar vid terapisvikt

1. Gastroskopi med esofagusbiopsi. Påvisad esofagusskada i form av svårare grad av esofagit (grad C–D enligt Los Angeles-klassifikationen), striktur eller Barretts esofagus motiverar långtidsbehandling med protonpumpshämmare. Gastroskopi ska också genomföras vid terapisvikt för att värdera möjligheten av annan sjukdom, till exempel eosinofil esofagit (biopsi krävs för diagnostik), retention i esofagus kopplad till akalasi eller cancerutveckling där refluxliknande symtom kan föreligga initialt. Undersökningen ger också möjligheten att diagnostisera patologiska tillstånd i magsäcken, till exempel tecken till ventrikelretention av organisk orsak eller sekundärt till motorikstörning. Genomförd gastroskopi är vidare en förutsättning för att esofagusmanometri och pH-registrering ska kunna tolkas korrekt.

2. Högupplöst esofagusmanometri. Vid denna undersökning kan den funktionella anatomin i gastroesofa­geala övergångszonen bedömas, till exempel vilotryck och funktion i nedre esofagussfinktern och tryckprofil som vid hiatushernia (Figur 3). Förekomsten av dysmotilitet, baserad på den så kallade Chicago-klassifikationen [16], och dessa fynd kan avgöra om symtomen kan vara en följd av akalasi eller annan signifikant motorisk dysfunktion. Vidare används esofagusmanometri för att säkerställa att mätpunkten vid pH-registrering hamnar på rätt nivå i esofagus enligt gängse praxis.  

3. Ambulatorisk 24-timmars pH-registrering med eller utan impedansregistrering. Vid denna undersökning kan relationen mellan symtom och objektiv förekomst av olika typer av gastroesofageal reflux dokumenteras. Om det inte föreligger några objektiva diagnostiska fynd vid gastroskopi ska undersökning ske utan samtidig syrahämmande behandling (7–10 dagars frånvaro av syrahämmande medicin). Vid terapisvikt hos patient, där en objektiv diagnosgrund finns, ska undersökning ske under pågående behandling med protonpumpshämmare och med en kateter som både registrerar pH och ger en impedanssignal, genom vilken man inte bara kan bedöma om reflux föreligger utan även klassificera refluxen som sur, svagt sur eller icke-sur. Impedanssignalen kan dessutom särskilja om regurgitationen består av vätska eller enbart luft. Detta ger möjlighet att utreda och karakterisera en eventuell rapningsproblematik och dess relation till samtidig reflux. Sannolikt är så kallat ruminationssyndrom och inslag av supragastrisk eller gastrisk rapningsproblematik [12, 13] underdiagnostiserade i många grupper av patienter med terapisvikt. Patienter med sådana symtom som dominerande problematik är olämpliga att remittera för bedömning inför eventuell operation med en fundoplikation. Dia­gnostisk vägledning avseende dessa diagnoser fås således via en kombination av en god anamnes, manometri och 24-timmars pH-/impedansregistrering.

Kirurgins plats vid behandlingen av GERD

Frågan är vilken plats som kirurgisk behandling av GERD (fundoplikation) ska ha då effektiv medicinsk behandling finns så lätt tillgänglig. Det är viktigt att poängtera att operationen långsiktigt rekonstruerar inte bara anatomin i hiatusområdet (nedtagning av hiatushernia + crura-plastik) utan också fysiologin i viktiga refluxskyddande mekanismer [17]. Ingreppet utförs numera med minimalinvasiv teknik (laparoskopi), och data från stora randomiserade multicenterstudier [18-20] visar att resultaten är likvärdiga eller bättre jämfört med modern medicinsk behandling avseende förmågan att kontrollera GERD även vid långtidsuppföljning (5–15 år). Risk för komplikationer vid kirurgi, även om dessa är sällsynta, måste dock alltid tas med i den samlade bedömningen. Baserat på befintliga resultat från prospektiva studier och klinisk uppföljning är det därför rimligt att patienter med välutredd kronisk GERD, som av olika anledningar är intresserade av att diskutera alternativ till fortsatt livslång behandling med protonpumpshämmare, ges möjlighet till kirurgkonsultation (för etablerade operationsindikationer samt prognostiskt gynnsamma faktorer, se Fakta 4 och 5). Utöver denna grupp av patienter med kronisk GERD ska de med dominerande symtom på volymreflux erbjudas diskussion kring kir­urgisk behandling. Beträffande patienter med extra­esofageala symtom är det fortfarande tveksamt om kirurgisk behandling effektivt kontrollerar annat än de klassiska GERD-symtomen. Minimikrav på utredning inför operation är endoskopi samt mano­metri och 24-timmars pH-registrering.

När det gäller gruppen med refraktär GERD vid behandling med protonpumpshämmare har det till helt nyligen saknats övertygande evidens för att anti­refluxkirurgi verkligen är ett effektivt behandlings­alternativ. Detta är anmärkningsvärt eftersom refraktär GERD tas upp som en etablerad operationsindikation i de flesta läroböcker. I en nyligen publicerad studie [14] studerades patienter med noggrant utredd refraktär GERD, där reflux säkerställts som orsak till symtomen. Patienterna randomiserades till antingen laparoskopisk fundoplikation, omeprazol + refluxreducerande läkemedel (baklofen) +/– nervmodulerande läkemedel (desipramin) eller enbart dubblerad dos omeprazol. I denna mycket selekterade grupp av patienter var utfallet avseende symtomkontroll överlägset bäst i den kirurgiska behandlingsarmen under den endast 12 månader långa uppföljningen. Dessa resultat talar för att patienter med typiska refluxsymtom, som inte svarar på behandling med protonpumpshämmare och där de kvarvarande symtomen efter en noggrann utredning bevisats bero på reflux, bör erbjudas diskussion med specialintresserad kirurg. 

Sammanfattningsvis finns det mycket som talar för att dagens handläggning av patienter med gastroesofageala refluxsymtom kan optimeras. Efter en glans­period med stort intresse för GERD och andra syrarelaterade sjukdomar, i anslutning till de stora farmakologiska landvinningar som gjordes då effektiva syrahämmande läkemedel uppfanns, har intresset för denna patientgrupp stadigt minskat. Detta har bidragit till risken för suboptimal handläggning av en stor grupp individer i vårt samhälle. Vår bedömning är att antalet patienter med GERD som i dag erbjuds bedömning avseende exempelvis kirurgisk behandling i Sverige är väl låg och att dessa patienter inte sällan är otillräckligt utredda inför en sådan bedömning [21-23]. Därtill kommer att den patientgrupp som uppvisar terapisvikt vid behandling med protonpumpshämmare bör erbjudas bedömning och utredning vid gastroenterologisk specialistmottagning för utvidgad diagnostik. För att uppnå tillfredsställande symtomkontroll krävs att handläggningen baseras på en eller flera preciserade diagnoser som skapar underlag för en fördjupad förståelse hos både patient och sjukvård för en ibland sammansatt orsak till besvären.