Sällsynt sjukdom orsakad av spasm i kranskärlen

Hjärtats kranskärl har likt övriga artärer i kroppen förmåga att kontrahera och relaxera för att reglera blodflödet till vävnaden. När dessa reglermekanismer inte fungerar kan vasospasm uppstå, vilket numera anses vara en viktig bidragande orsak i många fall av ischemisk hjärtsjukdom [1]. En ytterlighet är Prinzmetals variantangina, ett ovanligt tillstånd vid vilket kraftig kärlspasm ockluderar kranskärlen utan att det föreligger någon tromb eller signifikant stenos [2]. Nedan beskrivs ett fall av detta ovanliga tillstånd hos en relativt ung patient, som dessutom komplicerades av en hjärtinfarkt och mycket svårtolkade takykardier.

Anginasmärta i vila

Prinzmetals variantangina karaktäriseras vanligen av anginasmärta i vila eller vid endast lätt ansträngning till följd av spasm i ett eller flera av hjärtats kranskärl. Kärlspasmen, som typiskt sett är mycket uttalad och varaktig, kan vara associerad med kallsvettningar, yrsel, kräkningar och synkope [3]. I samband med spasm syns ST-höjningar, eller i vissa fall ST-sänkningar, på EKG i avledningar motsvarande de drabbade kärlen. Långtidsregistreringar har dock visat att de flesta vasospastiska episoderna är asymtomatiska [2]. Ofta uppvisar kranskärlsspasmen en tydlig dygnsvariation, där episoder under natt och morgon är vanligast. Koronar vasospasm kan i uttalade fall resultera i hjärtinfarkt, men dessa är vanligtvis begränsade jämfört med infarkter som är orsakade av arterio-skleros eftersom blodflödet i regel återställs efter att spasmen avtagit [4]. 

Andra kända komplikationer är arytmier av olika slag såsom AV-block, ventrikeltakykardi och ventrikelflimmer [2]. Såväl ett som flera kranskärl kan vara drabbade, och det har visat sig att variantangina med spasm i flera av hjärtats kärl är associerat med en högre förekomst av komplikationer och en sämre prognos [2].

Patogenesen bakom spasm i kranskärlen är inte helt klarlagd. En mängd olika faktorer reglerar myokardiets blodförsörjning i normalfallet. Ökad metabolism, otillräckligt blodflöde eller lågt syrgastryck i blodet leder till vasodilatation genom att minska den intracellulära koncentrationen av kalcium i kärlens glatta muskelceller. Hur de cellulära mekanismerna för lokal reglering av blodflödet fungerar är inte fullt utrett men adenosin, slutprodukten i ATP-metabolismen, anses ha en roll [5]. En särskilt viktig mediator för vasodilatation i kranskärlen är kvävemonoxid (NO), som har en mycket potent effekt. Endotelet i kranskärlen producerar NO dels som svar på ökad mekanisk stress vid ökat flöde, dels efter receptorbindning av bland annat muskarinreceptorer, vilka stimuleras av acetylkolin frisatt från vagusnerven [5]. Även det sympatiska nervsystemet medierar vasodilatation på grund av den övervikt av beta-adrenerga receptorer som finns i kranskärlen [5]. 

Den primära bakomliggande orsaken till koronar vasospasm anses vara överreaktiv glatt muskulatur [3]. Kärlen kontraheras normalt genom att kalcium i komplex med kalmodulin aktiverar G-proteinkopplade receptorer, vilket leder till aktivering av aktin–myosinfilamenten varpå kärlen konstringerar [2]. Förändringar i denna signalkaskad kan leda till att kranskärlen överreagerar på endogena vasokonstriktorer [3]. Det autonoma nervsystemet anses också vara betydelsefullt; exempelvis tillskrivs den tydliga dygnsvariationen för variantangina förändringar i vagustonus i samband med vila och sömn [3]. 

Utöver ett flertal kroppsegna faktorer och fysiologiska förändringar kan spasm i kranskärlen utlösas av droger, varav kokain är särskilt känt för detta, men även alkohol och läkemedel såsom vissa cytostatika och antibiotika kan i vissa fall leda till spasm [4]. 

Rökning den enda klassiska riskfaktorn

Endoteldysfunktion anses bidra till variantangina genom att predisponera för spasm i de drabbade kärlen. Hos patienter med variantangina kan acetylkolin utlösa vasospasm -i stället för NO-medierad vasodilatation, sannolikt genom direkt stimulering av kärlens glatta muskelceller [3]. Samstämmigt med detta har en studie visat att den flödesmedierade frisättningen av NO från endotelet kan vara nedsatt hos patienter med variantangina [6]. Endoteldysfunktion leder dessutom till förändringar i signalkaskaden för kärlkontraktion [2] och endoteldysfunktion kan på så vis direkt predisponera för vasospasm [3]. Andra faktorer som kan ha en roll i patogenesen är låggradig inflammation, oxidativ stress, genetisk predisposition samt faktorer som påverkar kalciumflödet i endotelcellerna, till exempel magnesiumbrist [3]. Således finns det sannolikt en stor variation vad gäller underliggande mekanismer för kranskärlsspasm, både hos den enskilda patienten och mellan olika patienter med variantangina [3].

Skillnaderna i patogenes mellan variantangina och annan ischemisk hjärtsjukdom innebär att även kliniska riskfaktorer skiljer sig. Med ett viktigt undantag tycks det inte finnas någon korrelation mellan variantangina och klassiska riskfaktorer för hjärt–kärlsjukdom såsom högt blodtryck, diabetes och högt LDL-kolesterol [7, 8]. Det mycket slående undantaget är rökning där det finns en väldigt stark korrelation; 60–91 procent av alla patienter med variantangina är eller har varit rökare [7–9]. 

Diagnosen variantangina ställs betydligt oftare i Japan än i västvärlden [2]. Denna skillnad tillskrivs framför allt skillnader i levnadsvanor och i utredning av hjärt–kärlsjukdomar [3], men genetiska skillnader kan också spela en roll [10]. Variant-angina är vanligast bland män [7], medan kärlspasm i samband med ischemisk hjärtsjukdom i övrigt är vanligast bland kvinnor [11].

Fallbeskrivning

En tidigare frisk vältränad 46-årig man utan riskfaktorer eller hereditet för hjärt–kärlsjukdomar inkom till hjärtakuten med remiss från vårdcentral med frågeställning om instabil angina. Sedan fem veckor tillbaka hade patienten vid sammanlagt fem tillfällen känt obehag i bröstet lokaliserat till mindre område över sternum utan utstrålning. Samtidigt hade patienten ofta känt sig kallsvettig och påverkad. Besvären kunde komma både i vila och i samband med ansträngning, men långa perioder hade han kunnat träna hårt utan problem. I status noterades kraftig palpationsömhet över muskelfästen kring sternum. Vilo-EKG visade sinusrytm 55/min med vänstersidigt främre fascikelblock och normala -ST–T-sträckor. Eftersom symtomen uppfattades som något atypiska och patienten dessutom var kraftigt palpationsöm ordnades med halvakut arbets-EKG som visade god fysisk arbetsförmåga, men under arbete tillkom bröstsmärta grad 5/10 och samtidigt parade breda extraslag, vid något tillfälle tre i rad. Bröstsmärtan och extraslagen försvann då provet avbröts.

Patienten blev inlagd på eftermiddagen för utredning av misstänkt ischemi och fick laddningsdos av ASA och klopidogrel och planerades för koronarangiografi nästa dag. Serie av troponin I visade 0,03, 0,10 och 0,12 μg/l (referensvärde < 0,03, infarktgräns > 0,11). Telemetri tidigt nästa morgon visade ett flertal episoder av klart suspekt ventrikeltakykardi under några minuter; patienten upplevde samtidigt yrsel men svimmade inte (Figur 1A). Betablockad sattes in, i lågdos med tanke på patientens låga vilofrekvens. Koronarangiografi visade ateromatos proximalt i en stor främre nedåtstigande gren av vänster koronarartär (LAD), som även sträckte sig runt apex, men inga signifikanta stenoser (Figur 2). Ingen kärlspasm uppstod i samband med angiografin.

Extrem ST-höjning

Eftergranskning av morgonens larm av ventrikeltakykardi visade att det huvudsakligen rört sig om extrem ST-höjning över hela framväggen och även viss höjning inferiort, med samtidig tillkomst av varierande grad av högersidigt skänkelblock utöver tidigare känt vänstersidigt främre fascikelblock (Figur 1 B). Den snabba rytmen växlade mellan oregelbunden rytm, som snabbast 190 slag/min (mätt över 6 slag), som tolkades som förmaksflimmer, och tidvis regelbunden rytm omkring 130 slag/min. Variantangina misstänktes i första hand, varför betablockad byttes mot amlodipin 5 mg × 2. Dag tre på morgonen fick patienten åter tryck i bröstet, samtidigt som det noterades oregelbunden takyarytmi med kraftigt varierande och formförändrade kammarkomplex. Efter diskussion med arytmikonsult byttes amlodipin mot diltiazem, i låg dos med tanke på låg vilofrekvens. Därefter observerades patienten i fyra dygn utan nya symtom eller arytmier. Nytt arbetsprov före hemgång under medicinering visade normalt prov utan smärta eller arytmi. Patienten skrevs ut med diltiazem och simvastatin samt nitroglycerinsprej vid behov.

Poliklinisk magnetkameraundersökning av hjärtat två månader efter vårdtillfället var normal frånsett misstanke om ödem inom del av LAD:s utbredningsområde. Vid återbesök rapporterade patienten tydlig förbättring men första året ändå spridda attacker med besvär som snabbt kuperades med nitroglycerin. Vid tvåårsuppföljning berättade patienten att han varit helt symtomfri senaste året.

Diskussion

Fallbeskrivningen illustrerar ett klassiskt exempel på Prinzmetals variantangina med smärtepisoder morgontid med samtidig ST-höjning på EKG. Patienten har också svarat bra på behandling med kalciumflödeshämmare. Det speciella med fallet är den uttalade arytmi som noterades i samband med attackerna. De mycket kraftiga och fluktuerande variationerna av QRS-komplexen med samtidigt varierande och tidvis extrema ST-höjningar gjorde att komplexen vid hastig analys lätt kunde missuppfattas som ventrikeltakykardi, närmast av typen torsade de pointes. Ett annat särdrag i fallet är att ST-höjningar sågs både anteroseptalt och inferiort, vilket korrelerar mycket väl med den stora LAD som sågs vid koronarangiografi.

Prognosen för variantangina är i regel utmärkt med rätt behandling [2], se Fakta 1. Fortsatt rökning anses förvärra skadan på endotelet och är associerad med en sämre prognos, varför rökstopp är en mycket viktig åtgärd [2, 7]. Den vanligaste farmakologiska behandlingen vid Prinzmetals variantangina är kalciumflödeshämmare [4]. I en studie blev över 90 procent av patienterna bättre efter behandling med kalciumflödeshämmare, antingen nifedipin eller diltiazem, varav de allra flesta blev helt besvärsfria [12]. Kalciumflödeshämmare är numera den mest använda behandlingen [4]. Även nitrater är mycket effektiva, både som akutbehandling och som anfallsprofylax, och kan användas såväl som monoterapi eller i kombination med kalciumflödeshämmare [2, 4]. Statiner anses utöver att vara lipidsänkande även förbättra endotelfunktionen, och har i en studie visat sig skydda mot spasm vid provokationstest med acetylkolin [13]. Det är oklart hur länge behandlingen bör fortgå, men livslång behandling bör övervägas, åtminstone för patienter med flerkärlsspasm [2].

Vissa patienter mycket svårbehandlade

De patienter som inte svarar på ovanstående behandling är ofta mycket svårbehandlade, och till denna grupp hör ofta patienter med flerkärlsspasm. Mängden av tänkbara patofysiologiska orsaker till kärlspasm har hittills gjort det svårt att identifiera nya farmakologiska mål för patienter som inte svarar på den konventionella behandlingen [3]. I mycket svåra fall där patienten inte svarar tillfredsställande på farmakologisk behandling, och där man övertygande kunnat visa att spasmen är lokaliserad till ett fixt kärlområde, kan endovaskulär revaskularisering vara ett ytterligare behandlingsalternativ. Vid misstanke om växlande spasmområde är där-emot behandling med stent snarast kontraindicerad. 

Kranskärlskirurgi vid variantangina är kontroversiell då erfarenheten av kirurgi är varierande och mycket begränsad för denna indikation [4]. Patienter som haft episoder av ventrikulära arytmier löper risk att drabbas av sådana igen, och för dessa patienter kan i många fall ICD (implanterbar defibrillator) vara livräddande. Tyvärr finns det hittills ingen pålitlig metod för att förutse vilka som har ökad risk, varför indikation för ICD bör övervägas individuellt [4].

I motsats till sedvanlig behandlingsrutin vid arteriosklerotisk kranskärlssjukdom finns det ingen klar indikation för betablockerare eller trombocythämmare vid variantangina [12], tvärtom kan både acetylsalicylsyra och betablockerare i vissa fall förvärra sjukdomen [4, 7]. Dock finns det ett spektrum av blandstillstånd med både arterioskleros och spasm i kranskärlen i varierande grad [1, 7, 14], som kan yttra sig som atypisk angina pectoris. Vid sådana blandformer av ischemisk hjärtsjukdom kan dessa läkemedel vara indicerade och kalciumflödeshämmare dessutom ha sämre effekt [4, 7, 12]. 

Även om ytterligheten av koronar vasospasm, Prinzmetals variantangina, är ett ovanligt tillstånd är det viktigt att känna till eftersom symtomen kan vara dramatiska samtidigt som behandlingsmöjligheterna i de flesta fall är mycket goda.