Hur går det för IVF-barnen och vilka är riskerna för mödrarna?

I år har det gått 40 år sedan det första barnet föddes efter IVF (in vitro-fertilisering) i Sverige, 1982. Globalt beräknas antalet barn födda efter IVF till mer än 10 miljoner. De utgör upp till 7,9 procent av de nationella födelsekohorterna i Europa, och mer än 5 000 barn per år föds efter IVF i Sverige i dag. Denna artikel beskriver hälsa och utveckling på kort och lång sikt för dessa barn samt deras mödrar.

Det nyfödda barnet

Flerbörd. Under 1990-talet rapporterade flera länder flerbördsfrekvenser på 20–30 procent efter IVF, vilket resulterade i komplikationer för barnen. Stora svenska studier publicerade i Lancet runt millennieskiftet visade klart ökade risker för IVF-barnen gällande framför allt förtidsbörd och neurologiska sekvele [1, 2]. Studierna visade en 5-faldigt ökad risk att födas för tidigt (<37 veckor) och med låg födelsevikt (<2 500 gram) vid IVF jämfört med spontan graviditet. Dock skilde sig flerbördsfrekvensen kraftigt åt: 27 procent i IVF-gruppen och 1 procent i bakgrunds­populationen. Även vid jämförelse av barn födda i enkelbörd noterades en dubblerad risk för förtidsbörd och låg födelsevikt hos IVF-barnen [1]. På samma vis var risken att utveckla neurologiska sekvele, framför allt cerebral pares (CP), kraftigt ökad hos dessa barn [2]. Risk­ökningarna var kopplade till den då höga flerbördsfrekvensen efter IVF, och riktlinjer att återföra endast ett embryo i taget skapades av Socialstyrelsen. Parallellt initierades en stor svensk randomiserad studie, som visade att återförande av ett embryo vid två tillfällen resulterade i liknande födelsefrekvenser som två embryon vid ett, men minskade flerbördsfrekvensen dramatiskt [3]. Dessa resultat ledde till att implementeringen av ett-embryoåterföring (SET, single-embryo transfer) påskyndades, först i Sverige och sedan så småningom i hela världen. Den dramatiska ökningen av SET har skett utan nämnvärt sänkt födelsefrekvens, och »one at a time« håller på att bli den nya normen. Det föreligger dock stora geografiska variationer i världen, och andelen SET varierar från drygt 10 procent i en del östeuropeiska länder till ca 90 procent i de nordiska länderna [4]. 

Födelsevikt, förtidsbörd samt liten och stor för tiden. Även om flerbörd är den viktigaste orsaken till ökade risker hos IVF-barn jämfört med barn födda efter spontan befruktning, så har flera stora observations­studier och metaanalyser visat att även IVF-barn födda i enkelbörd löper ökade risker för ett sämre neonatalt utfall. I flertalet av dessa studier ingår barn födda efter såväl konventionell IVF som mikroinjektion (ICSI, intracytoplasmatisk spermieinjektion), efter färsk och fryst/tinad embryoåterföring och efter återföring av embryon som odlats olika antal dagar. Genomgående visar sammanställningarna riskökningar på 1,5 till 3 gånger för förtidsbörd och låg födelsevikt i jämförelse med barn födda i enkelbörd efter spontan befruktning [5-9].

Orsakerna till dessa ökade risker är sannolikt flera. Både infertiliteten och tekniken som används vid IVF tros kunna spela roll. I så kallade syskonstudier har man försökt korrigera för dessa faktorer genom att jämföra syskonpar födda efter IVF respektive spontan befruktning hos samma mamma. Sammantaget pekar dessa studier mot att både IVF-tekniken och mammans karakteristika spelar roll [10].

Glädjande är att nordiska registerstudier har funnit en påtaglig minskning av dessa risker. Under senare år har risken för förtidsbörd och att födas liten för tiden för barn (SGA, small for gestational age) födda i enkelbörd efter IVF halverats jämfört med tidigare år. Någon motsvarande utveckling har inte observerats hos barn födda efter spontan befruktning [11]. Orsaken till denna positiva utveckling vet man inte säkert, men sannolikt spelar flera omständigheter in, såsom att kvinnorna i dag har en kortare infertilitetstid. 

ICSI, som används framför allt vid manlig infertilitet, är en nyare och mer invasiv teknik än konventionell IVF där man dels bortser från den naturliga selektionen av spermier, dels potentiellt skadar äggcellens hölje. Studier har visat att barn födda efter ICSI har en något lägre risk att födas för tidigt och med låg födelsevikt jämfört med barn födda efter konventionell IVF [12]. Denna skillnad tror man beror på att mammorna vid ICSI-graviditeter är reproduktivt friska, medan det vid konventionell IVF oftast föreligger infertilitet hos kvinnan, vilket i sin tur skulle kunna leda till ett något sämre barnutfall.

Återföring av frysta/tinade embryon (FET, frozen embryo transfer) har ökat markant under senare år, framför allt på grund av ökade födelsefrekvenser efter att en ny frysmetod, vitrifiering, introducerats för långodlade embryon (blastocyster). Även trenden att enbart återföra ett embryo åt gången leder till fler embryon för frysning och ökad frekvens av FET. I USA utgör FET i dag nästan 80 procent av alla IVF-cykler [14], medan motsvarande siffra för Sverige är knappt 50 procent [14]. Barn födda efter FET har enligt flera studier visat sig ha en lägre risk för förtidsbörd och låg födelsevikt än barn födda efter återförande av färska embryon. Däremot har risken att födas med en vikt >4 500 gram och stor för tiden (LGA, large for gestational age, >+2 standardavvikelser) visat sig vara ökad 1,5–2 gånger både i jämförelse med återförande av färska embryon och i jämförelse med spontan befruktning [15-18]. I en nordisk syskonstudie kunde man se att barn födda efter återförande av färska embryon har ökad risk att födas små för tiden (SGA), medan barn födda efter FET har ökad risk att födas LGA jämfört med spontant tillkomna syskon [10]. Flera möjliga förklaringar till dessa skillnader har lyfts fram: 1) att endast embryon med bästa kvalitet överlever såväl nedfrysning som tining, 2) en endometrieeffekt där frys­återförande sker i naturlig eller lätt hormonstimulerad cykel, medan endometriet vid färska cykler är kraftigt hormonstimulerat, inklusive utveckling av multipla corpora lutea, eller 3) epigenetiska förändringar hos embryot inducerade av själva frysprocessen, vilket skulle kunna påverka dess utveckling intrauterint.

De frystekniker som används, »slow freezing« och vitrifiering, har visat sig vara förenade med liknande risker för perinatala utfall [19-21]. 

Att odla embryon i 5‒6 dagar, till blastocyststadiet, ökar stadigt i Sverige, och blastocyståterföring utgör i dag cirka 35 procent av embryoåterföranden i färska cykler och över 90 procent i frysta cykler [13]. En stor nordisk registerstudie visade en lätt ökad risk för förtidsbörd efter blastocyståterföring i jämförelse med återföring av dag 2–3-embryon, men inga andra nämnvärda skillnader för barnens del [22]. Detta bekräftas även i tre metaanalyser [23-25].

Preimplantatorisk genetisk testning (PGT), tidigare kallad preimplantatorisk genetisk diagnostik, är den mest invasiva proceduren inom assisterad befruktning eftersom den dels innebär befruktning med ICSI, dels embryobiopsi. De relativt få och små uppföljningsstudierna på barn tillkomna efter PGT visar inte på några ökade risker i jämförelse med IVF. Risken att födas för tidigt eller med låg födelsevikt skiljer sig inte åt, och även risken för missbildningar ter sig lika [26-30]. 

Missbildningar. Missbildningar är ett synnerligen viktigt utfall att följa när det gäller nya behandlings­metoder inom IVF.  Flera studier inklusive meta­analyser har visat att barn födda efter IVF har en måttligt ökad risk för missbildningar jämfört med barn födda efter spontan befruktning [8, 9, 31, 32].  Risk­ökningen har legat på ca 30–40 procent. I en stor nordisk studie omfattande fler än 90 000 barn födda efter IVF låg frekvensen av allvarliga missbildningar på 3,4 procent för IVF-barn födda i enkelbörd jämfört med 2,9 procent i populationen [33].  Frekvensen av missbildningar skiljer sig inte åt mellan barn födda efter IVF och ICSI [32, 34], och inte heller mellan återföring av färska och frysta embryon [18, 35]. En svensk studie publicerad 2010 väckte oro för en ökad risk för missbildningar efter återföring av blastocyster i jämförelse med dag 2–3-embryon [36]. Större studier publicerade senare har dock inte bekräftat detta fynd [37, 38].

Det växande barnet

Det är numera välkänt att barn födda efter IVF har en större risk att födas för tidigt och med lägre födelsevikt än barn födda efter spontan befruktning. Detta beror framför allt på en ökad flerbördsfrekvens, men även barn födda i enkelbörd har en ökad risk jämfört med barn födda efter spontan befruktning [9]. Med detta följer en ökad risk för kognitiva störningar, läs-, skriv- och koncentrationssvårigheter och CP samt en ökad risk för kardiovaskulär och metabol sjukdom senare i livet [39, 40]. 

CP och neuropsykiatrisk funktionsvariation. Stora svenska studier om CP hos IVF-barn publicerade runt millennieskiftet visade en påtaglig riskökning för CP [2]. I nyligen publicerade systematiska översikter och metaanalyser om risken för CP hos barn födda efter IVF var frekvensen ungefär 2-faldig vid IVF jämfört med spontan befruktning (relativ risk [RR] 1,82; 95 procents konfidensintervall [95KI] 1,41–2,34, respektive oddskvot [OR] 2,17; 95KI 1,72–2,74) [41, 42]. För barn födda i enkelbörd var risken lägre (OR 1,36; 95KI 1,16–1,59) [42]. En stor nordisk registerstudie på 82 000 barn födda efter IVF mellan 1990 och 2014 visade en frekvens på 3,9/1 000 och 3,4/1 000 för barn födda i enkelbörd efter IVF respektive spontan befruktning [43]. Risken för CP efter IVF minskade betydligt under den senare delen av studieperioden och var då inte längre signifikant skild från den hos barn födda efter spontan befruktning.

I en systematisk översikt konstaterades ingen överrisk för autismspektrumtillstånd (ASD), intellektuell funktionsnedsättning eller beteendestörning för barn födda efter IVF [41]. Däremot hade barn födda efter ICSI en högre risk för ASD (RR 1,49; 95KI 1,05–2,11) och intellektuell funktionsnedsättning (RR 1,46; 95KI 1,03–2,08) jämfört med barn födda efter konventionell IVF.

En nyligen publicerad stor nordisk registerstudie på drygt 100 000 barn visade inte heller någon överrisk för ASD eller uppmärksamhetsstörning/hyperaktivitet (ADHD), men det fanns en liten ökad risk för inlärningssvårigheter och motorisk utvecklingsstörning hos barn födda i enkelbörd efter IVF jämfört med spontan befruktning (justerad hazardkvot [HR] 1,17; 95KI 1,11‒1,24) [44]. I studien var det ingen skillnad mellan ICSI och konventionell IVF.

Kognitiv utveckling. I en europeisk multicenterstudie med svenskt deltagande jämfördes den kognitiva och emotionella utvecklingen hos nästan 1 500 5-åringar födda i enkelbörd efter ICSI, konventionell IVF eller spontan befruktning [45, 46]. Barn födda mycket för tidigt var exkluderade. Det fanns ingen skillnad i kognitiv utveckling eller beteendeavvikelser mellan de tre grupperna. Skolprestationer i årskurs 9 hos barn födda i enkelbörd efter IVF, ICSI och återföring av frysta/tinade embryon har undersökts i flera nordiska registerstudier [47-50]. Ojusterade resultat visade att barnen födda efter IVF presterade bättre än barn födda efter spontan befruktning. Efter justering för viktiga förväxlingsfaktorer såsom föräldrarnas utbildningsnivå fanns små men signifikanta skillnader till fördel för barn födda efter spontan befruktning. Skillnaderna var dock små och bedömdes inte ha någon klinisk relevans. Man fann ingen skillnad mellan ICSI och konventionell IVF eller mellan återföring av frysta/tinade embryon och färska embryon.

Tillväxt. Även om barn födda efter IVF har högre risk för att födas för tidigt och med låg födelsevikt är det vanligt att de hämtar upp detta under de första åren. En systematisk översikt och metaanalys från Danmark som jämförde vikt- och längdutveckling upp till 22 års ålder mellan barn födda i enkelbörd efter IVF (nästan 4 000 barn) och spontan befruktning fann inga signifikanta skillnader [51]. En nyligen publi­cerad norsk kohortstudie (drygt 1 700 barn födda efter IVF) fann heller ingen skillnad i längd, vikt och BMI vid 5 och 17 års ålder [52].

Barncancer. Barncancer är sällsynt, och stora studier är därför nödvändiga för att kunna påvisa en eventuell ökad risk. De flesta kohortstudier har inte påvisat någon ökad total cancerrisk hos barn födda efter IVF [53-58], medan några kohortstudier har observerat en högre risk för cancer generellt [59, 50] och för vissa typer av cancer [53, 54, 57, 59]. Nyligen har man i en nor­disk registerstudie funnit en högre risk för barncancer efter återföring av frysta/tinade embryon jämfört med spontan befruktning, men detta vara baserat på relativt få fall [57]. En möjlig mekanism kan vara att barn födda efter återföring av frysta/tinade embryon har högre födelsevikt, både jämfört med färsk embryo­överföring och spontan befruktning [15-18], och hög födelsevikt är förknippad med högre risk för barncancer [61, 62]. Ett samband mellan medfödda missbildningar och cancerrisk har visats både bland barn födda efter IVF och barn födda efter spontan befruktning, vilket tyder på att missbildningar kan vara en annan viktig mediator av cancerrisk efter IVF [58].

Kardiovaskulär sjukdom och diabetes typ 1. Många oberoende studier har visat att det finns ett samband mellan låg födelsevikt och risk för hjärt‒kärlsjukdom senare i livet, i enlighet med den så kallade Barker­hypotesen [63]. Vid undersökning av barn och ungdomar födda efter IVF har ett högre blodtryck observerats jämfört med barn födda efter spontan befruktning [64-67].

En nordisk registerstudie undersökte kardiovaskulär sjukdom (ischemisk hjärtsjukdom, kardiomyopati, hjärtsvikt eller cerebrovaskulär sjukdom) hos fler än 100 000 barn födda i enkelbörd efter IVF jämfört med barn födda efter spontan befruktning och fann ingen ökad risk, men uppföljningstiden var kort, 9 år i genomsnitt, och antalet händelser var litet. I samma studie sågs ingen ökad risk för diabetes typ 2, men det fanns en liten överrisk för obesitas hos barn födda efter IVF [68].  

Endast ett fåtal studier har analyserat förekomst av diabetes typ 1 hos barn födda efter IVF [69, 70]. I den största studien, som härrör från Sverige, inkluderande barn födda i enkelbörd utvecklade 0,42 procent (202/47 938) av barn födda efter IVF och 0,58 procent (17 916/3 090 602) av barn födda efter spontan befruktning diabetes typ 1 [70]. Uppföljningstiden var 9,7 år för IVF och 16,3 år för spontan befruktning. Efter justering för flera förväxlingsfaktorer, inklusive moderns och faderns diabetes, fanns det ingen skillnad mellan barn födda efter IVF och spontan befruktning. Barn födda efter återföring av frysta/tinade embryon hade dock en högre risk att utveckla diabetes typ 1, både jämfört med barn födda efter återföring av färska embryon och efter spontan befruktning (justerad HR 1,52; 95KI 1,08‒2,14, respektive 1,41; 95KI 1,05‒1,89).

Reproduktiv hälsa. För närvarande är lite känt om reproduktiv hälsa hos unga vuxna födda efter IVF. En belgisk forskargrupp har undersökt pubertetsutveckling och nivåer av könshormoner hos ungdomar födda efter ICSI [71-73]. Hos pojkar fann man tecken på försämrad spermakvalitet jämfört med jämnåriga födda efter spontan befruktning. Hos flickor fann man inga skillnader. Även en tysk studie med uppföljning vid 14‒18 års ålder (medel 16,5 år) av barn födda efter ICSI visade normal pubertetsutveckling hos både pojkar och flickor [74]. 

Uppföljning av mödrar som genomgått IVF 

Placentamedierade komplikationer. Även om de flesta IVF-graviditeter förlöper komplikationsfritt, så har stora registerstudier funnit en högre risk för framför allt placentamedierade komplikationer efter IVF jämfört med spontan befruktning [75]. Sådana komplikationer inkluderar graviditetshypertoni, preeklampsi, placentaavlossning och placenta previa. Angående HDP (hypertensive disorders of pregnancy), det vill säga antingen graviditetsinducerad hypertoni eller preeklampsi eller bägge, så har man funnit en riskökning med en justerad oddskvot på 1,2–1,5 då enkelbörd efter IVF jämförts med enkelbörd efter spontan befruktning [8, 76]. Graviditeter efter återförande av frysta och tinade embryon verkar vara associerade med den högsta riskökningen [18, 76], vilket också har bekräftats av syskonstudier, där samma mamma fött barn efter både färsk och fryst IVF [76]. Som en möjlig mekanism har man funnit ett samband mellan HDP och avsaknad av corpus luteum. I fryscykler där corpus luteum saknas (cykler där man givit östrogen och progesteron) har en flerfaldigt ökad risk för HDP noterats jämfört med naturlig cykel där corpus luteum finns. En möjlig förklaring är variation i mängden substanser, till exempel relaxin, som produceras av corpus luteum [77, 78]. Andra möjliga förklaringar inkluderar epigenetiska förändringar associerade med odlingsmedium, frysning och tining [79]. Den allra högsta riskökningen ses dock för graviditeter efter äggdonation, där preeklampsi ökar nästan 5-faldigt [80]. En mer än 3-faldig riskökning för placenta previa och nästan 2-faldig riskökning för placenta­avlossning rapporterades i den senaste systematiska översikten där man jämförde obstetriska komplikationer efter IVF och spontana graviditeter [81].

Ovarial- och bröstcancer. På lite längre sikt har flera studier fokuserat på olika typer av cancer, främst ovarialcancer och till viss del bröstcancer. Risken för ovarialcancer är ett kontroversiellt område trots att frågan har varit föremål för ett stort antal studier sedan 30 år, dock begränsade av förhållandevis kort uppföljningstid och litet antal kvinnor med cancer. Eftersom p-piller minskar antalet ovulationer och skyddar mot ovarialcancer har farhågan rests att IVF med stimulering av ovariet skulle kunna leda till en ökad risk. De senaste studierna på området från Storbritannien och Danmark [82, 83] har också funnit en ökad risk för ovarialcancer hos kvinnor som genomgått IVF jämfört med kvinnor som inte genomgått sådan behandling, men riskökningen verkar vara kopplad till tillstånd med kvinnlig infertilitet, i första hand endometrios, som i sig är en känd riskfaktor för ovarialcancer [84]. Hos kvinnor behandlade med ICSI på grund av infertilitet hos mannen har man inte funnit någon riskökning. En svensk studie inkluderande endast kvinnor som fött barn fann dock en viss riskökning för ovarialcancer i analyser justerade för infertilitetsorsak och även i jämförelse med en population av kvinnor med infertilitet, men utan IVF [85].

För bröstcancer har flertalet studier inte funnit någon överrisk, eller en liten sådan, efter IVF [86].