Förebyggande behandling efter ischemisk stroke/TIA har effekt

I Sverige återinsjuknar cirka var femte person som drabbats av stroke eller TIA, vilket är en historiskt låg andel [1]. Riskfaktorer för stroke är välkända: data från projektet Global burden of disease påtalar fem huvudsakliga orsaker, »the big five« (Tabell 1), och studien Interstroke identifierar tio riskfaktorer hos patienter som insjuknat i ischemisk stroke (Tabell 2) [2, 3]. Förebyggande behandling delas upp i primärpreventiv och sekundärpreventiv. Primärprevention syftar till att förebygga förstagångsinsjuknande, medan sekundärpreventionen syftar till att förebygga återinsjuknande [4]. Kunskap om sekundärprevention vilar ofta på stora randomiserade studier. En ofta refererad sådan är Express, som undersökte effekten av snabbt insatt sekundärprevention efter TIA. Studien visar att risken för stroke hos en person utan insatt sekundärprevention var 6 procent första veckan och 10 procent efter 3 månader, medan risken var 2 procent vid snabbt insatt sekundärpreventiv behandling [5]. Det innebär en absolut risk­reduktion på 8 procent och en relativ risk­reduktion på 79 procent, som ur ett individperspektiv är mest intressant [5]. 

Hypertoni är den viktigaste modifierbara riskfaktorn för stroke, både ur primär- och sekundärpreventiv synpunkt, men även för annan hjärt‒kärlsjukdom [6]. Rökning, olämplig diet, för lite fysisk aktivitet, övervikt, diabetes mellitus och ogynnsam lipidprofil är andra viktiga riskfaktorer [2].

Den här artikeln fokuserar på sekundärprevention. För specifika synpunkter på TIA och åtgärder vid kardiellt orsakad stroke/TIA samt akut behandling vid hjärnblödning hänvisar vi till separata artiklar i detta temanummer.

Strokegenes avgör sekundärprevention 

Strokediagnostik bygger främst på anamnes och statusfynd, men också på avbildning av hjärnan, som vanligen inleds med datortomografi (DT) [7]. Även utredning av orsak till stroke utgår från DT hjärna, som skiljer intracerebral blödning från ischemisk stroke (Figur 1). 

Ischemisk stroke är en heterogen sjukdom och kan delas in i subtyper baserat på orsak. Det mest förekommande klassifikationssystemet (TOAST) delar in orsak till ischemisk stroke i storkärlssjukdom, småkärlssjukdom, kardiell embolikälla, ovanlig orsak, okänd orsak eller flera samtidiga orsaker (Figur 1) [8]. I stort sett alla personer som haft ischemisk stroke/TIA löper en hög kardiovaskulär risk, och de med storkärlssjukdom ofta en mycket hög sådan [9]. Individens stroketyp och riskprofil avgör val av sekundärpreventiv behandling. 

Farmakologisk sekundärprevention

Antihypertensiv behandling. Under de första två dygnen efter ett ischemiskt strokeinsjuknande bör i regel blodtryck upp till 220/110 mm Hg inte behandlas [10, 11]. Undantag gäller inför trombolys, då blodtryck hög­re än 185/110 mm Hg måste sänkas, och efter reperfusionsbehandling, då målet är lägre än 180 mm Hg [10]. Efter den akuta fasen är det av stor vikt att eftersträva god blodtryckskontroll. I Sverige rekommenderas blodtryckssänkande behandling till alla patienter med ischemisk stroke/TIA/hjärnblödning, oavsett stroke­etiologi, ålder eller kön [11]. Enligt de europeiska strokeriktlinjerna är målet för behandling ett blodtryck lägre än 130/80 mm Hg efter ischemisk stroke/TIA [12], men det behöver individualiseras till exempel utifrån ålder. Under förutsättning att behandlingen tolereras väl är målet 120–129 mm Hg (systoliskt blodtryck) för de som är yngre än 70 år och 130–139 mm Hg för de som är äldre [13, 14]. För sköra äldre personer kan man behöva acceptera högre värden, och behandlingen behöver anpassas för att undvika symtomgivande ortostatisk hypotension, det vill säga blodtryck behöver mätas även i stående [13]. Val av preparat (ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare och/eller kalciumflödeshämmare av dihyd­ropyridintyp och/eller tiaziddiuretika) styrs av individens ålder och samsjuklighet. Oftast behövs flera läkemedel för att nå det önskade blodtrycket [13].

Trombocythämmare. Trombocythämning är en hörnsten i förebyggandet av ischemisk stroke/TIA (utan samtidigt förmaksflimmer). Snabbt insatt trombocythämmande behandling minskar dels konsekvenser av den akuta händelsen och dels risken för ny händelse. Risken för återinsjuknande är som störst de förs­ta dagarna efter insjuknandet, och under den här perioden finns främst data för acetylsalicylsyra (ASA) [15, 16]. Efter den akuta fasen har monoterapi med ASA eller klopidogrel prioritet 3 i Socialstyrelsens riktlinjer, medan ASA i kombination med dipyridamol har prioritet 6 [11]. Korttidsbehandling (upp till 21 dagar) med kombinationen ASA och klopidogrel rekommenderas (prioritet 3) vid lindrig ischemisk stroke eller TIA med hög risk för efterföljande stroke [11, 17]. »Lindrig stroke« definieras i dag som 0‒3 poäng på svårighetsskalan för stroke (NIHSS) [18] och »högrisk-TIA« som 4‒7 poäng på riskskalan för TIA (ABCD 2) [19]. Andra faktorer som kan öka risken för efterföljande stroke är symptomgivande signifikant karotisstenos, upprepade TIA eller radiologiskt verifierad ischemi. Vid osäkerhet om huruvida insjuknandet verkligen har orsakats av ischemisk stroke eller TIA är trombocythämmare i monoterapi att föredra under utredning. Det kan också noteras att personer yngre än 40 år inte ingick i alla studier av dubbel trombocythämning [20]. Huruvida det är ASA eller klopidogrel som avslutas vid övergång till monoterapi styrs av lokala traditioner. Preparaten har likvärdig effekt och samma prioritering för långtidsbehandling i svenska och europeiska strokeriktlinjer [11, 12], men ASA har en aning mindre riskreduktion för återinsjuknande i stroke jämfört med klopidogrel i monoterapi eller ASA i kombination med dipyridamol [12]. Vissa individer har en genetiskt nedsatt förmåga att konvertera klopidogrel till aktiv form, vilket kan leda till utebliven eller sämre effekt, men värdet av trombocythämningstest i rutinsjukvård har inte påvisats [21]. Kombinationen ASA och dipyridamol tolereras vanligen sämre, ger sämre följsamhet [21] och har lägre prioritering i Socialstyrelsens rekommendationer, vilket gör att kombinationen används i mindre utsträckning.

Ca 40 procent av alla patienter med ischemisk stroke/TIA (utan förmaksflimmer) i Sverige skrivs ut med kombinationen ASA och klopidogrel, ca 40 procent med ASA i monoterapi, knappt 20 procent med klopidogrel i monoterapi och ca 3 procent med andra trombocythämmare ensamt eller i kombination [1]. 

Antikoagulantia. Vid ischemisk stroke/TIA och samtidig förekomst av förmaksflimmer minskar perorala antikoagulantia kraftigt (men inte helt) risken för återinsjuknande [22]. I akutskedet efter ischemisk stroke finns en oro att insättning av antikoagulantia ökar risken för hemorragisk omvandling i infarkt­området. Den svenska studien Timing (Timing of oral anticoagulant therapy in acute ischemic stroke with atrial fibrillation) indikerar dock att tidig (inom 4 dagar från insjuknandet) insättning av direktverkande orala antikoagulantia (NOAK) i många fall inte är sämre än senare (5–10 dagar) efter ischemisk stroke [23]. Vid TIA och samtidigt förmaksflimmer påbörjas vanligtvis NOAK-behandling omgående. I Sverige rekommenderas EKG för screening av förmaksflimmer i minst 24 timmar, och längre vid kryptogen stroke hos yngre patienter [11, 24]. Majoriteten av patienter med förmaksflimmer och akut TIA (89 procent) eller ischemisk
stroke (81 procent) skrivs ut med perorala antikoagulantia, vanligtvis NOAK [1].

Lipidsänkning. I Sverige rekommenderas lipidsänkning med statin till alla patienter med ischemisk stroke/TIA, oavsett strokeetiologi, ålder eller kön [11]. I den första stora studien av statin som sekundärprevention efter stroke visades minskad risk för återinsjuknande, med störst effekt hos patienter med karotisstenos [25]. Hyperlipidemi är främst en riskfaktor för atero­skleros, det vill säga storkärlssjukdom, men observationella data talar för att även strokepatienter med förmaksflimmer gynnas av statinbehandling [26]. Behandling inleds med högpotent statin och eventuellt tillägg av ezetimib om målnivå för LDL (1,8 mmol/l) inte nås inom 6 veckor [12]. För de flesta är denna behandling oftast tillräcklig, men PCSK9-hämmare, som har begränsad subvention, kan vara ett behandlingsalternativ för vissa patienter med atero­skleros och kvarstående högt LDL trots behandling med statin och ezetimib [12]. Muskelvärk rapporteras ibland vid behandling med statin; dock inte i kliniska prövningar, där det rapporterades i samma utsträckning hos behandlings- och kontrollgruppen [27], och det kan behövas en systematisk genomgång för att pröva om fortsatt behandling är ogynnsam eller inte (Figur 2) [28, 29]. I Sverige är statiner den enda enskilda läkemedelsgrupp där andelen behandlade skiljer sig mellan män (87 procent) och kvinnor (80 procent) [1]. 

Antidiabetika. Vid diabetes rekommenderas optimal metabol kontroll, men det finns inga studier som stödjer att intensiv blodsockerkontroll sänker risken för återinsjuknande efter ischemisk stroke/TIA. De europeiska strokeriktlinjerna rekommenderar att HbA_1C är lägre än 53 mmol/mol, men mål för glukos­kontroll och val av glukossänkande läkemedelsbehandling behöver anpassas efter diabetesduration samt patientens ålder, förutsättningar och samsjuklighet [12, 30]. I Sverige utgör metformin fortfarande grunden vid behandling av diabetes typ 2, även om nya antidiabetika tillkommit. Tilläggsbehandling med GLP-1-agonister eller SGLT2-hämmare har visats ge lägre mortalitet och färre kardiovaskulära händelser [30, 31]. DPP-4-hämmare påverkar inte kardiovaskulär risk, men har viss effekt på blodsockerkont­roll och få biverkningar [30]. Oavsett diabetesdiagnos finns indikation för SGLT2-hämmare även vid hjärtsvikt och njursvikt med albuminuri [32].

Kirurgisk sekundärprevention

I de fall avbildning (ultraljud eller DT-angiografi) av karotis påvisar 50‒99 procentig stenos (mätt enligt NASCET-gradering) som är symtomgivande finns indikation för kirurgisk sekundärprevention [33, 34]. Karotiskirurgi bör ske snarast, helst inom 2 till 7 dagar, men åtminstone inom 14 dagar från symtomdebut [11, 34]. I enstaka fall, såsom vid stenos sekundär till strålskada, kan stentbehandling erbjudas i stället för kirurgi [34]. För patienter med stor hjärninfarkt kan ingreppet behöva senareläggas, på bekostnad av minskad nytta. Risk­reduktionen är också lägre om stenosgraden är 50–69 procent jämfört med 70–99 procent [33]. Vid total ocklusion av karotis rekommenderas inte operation, då embolirisken inte längre kvarstår [34]. Andra orsaker till att avstå operation kan vara kort förväntad överlevnad eller hög operationsrisk. Beslut om behandling av karotisstenos tas i samråd av strokeläkare och kärlkirurg.

En annan typ av kirurgisk sekundärprevention är slutning av öppetstående foramen ovale. Ingreppet kan vara aktuellt för yngre patienter, då ingen annan orsak till ischemisk stroke påvisats [11]. Läs även artikeln om hjärta och stroke i detta temanummer.

Levnadsvanor

Omgivningsfaktorer, såsom luftföroreningar, kan vara svåra att påverka. Andra levnadsfaktorer, såsom rökning, alkoholbruk, matvanor och fysisk aktivitet, kan individen själv oftare styra över. Att ändra levnadsvanor kan vara svårt och att vidmakthålla dem kan vara en utmaning som kräver stöd och insatser från vården [3, 9].   

Rökstopp. Rökstopp efter stroke/TIA är en viktig åtgärd för att minska risk för återinsjuknande. Drygt hälften (56 procent) av rökande TIA-patienter i Sverige anger att de fått råd om rökstopp [1]. Det är oklart hur snus påverkar risken för återinsjuknande, men risken för dåligt utfall vid stroke och hjärtinfarkt är högre hos snusare [35].

Fysisk aktivitet och diet. Fysisk aktivitet minskar risken för både intracerebral blödning och ischemisk stroke [36]. Att vara fysiskt aktiv och undvika en inaktiv livsstil rekommenderas av Världshälsoorganisationen både för att förebygga stroke och för att återfå funktion och öka livskvaliteten efter stroke [37]. Amer­ican Heart Association, som ger väldigt tydliga råd, rekommenderar aerobisk träning som inkluderar stora muskelgrupper, det vill säga promenad, cykling och liknande, i 20–60 minuter, 3–5 gånger i veckan. De förespråkar även styrketräning 3–5 gånger i veckan samt balansaktiviteter, som tai chi och yoga, och anpassade fritidsaktiviteter [38, 39]. Fysisk aktivitet kan vara en utmaning vid uttalade kvarstående bortfall, men är viktig för att återfå muskelstyrka [40]. Initialt är övervakad träning lämplig; Yrkesföreningar för fysisk aktivitet rekommenderar detta i sin handbok (Fyss) under de 4 till 6 första veckorna [41].

Medelhavsdiet eller en hälsosam nordisk diet har visats minska risk för stroke [42, 43]. Interstroke-studien visade positiva resultat för högt intag av frukt och lågt intag av rött kött, inälvsmat, saltade snacks och friterad mat [3]. 

Hur länge ska förebyggande behandling pågå?

Normalt rekommenderas livslång behandling, även om studierna generellt inte varit konstruerade för att svara på detta [44]. Att goda levnadsvanor med fysisk aktivitet, hälsosam diet, rökfrihet och måttlig alkoholkonsumtion är gynnsamma genom hela livet är väsentligen oomtvistat, liksom att god blodtryckskontroll inte bara förebygger stroke utan även annan kardiovaskulär sjuklighet, vaskulär demens, njursjukdom med mera. Vid aterosklerotisk sjukdom har dos‒responssamband mellan intensitet av statinbehandling och mortalitet påvisats, även hos äldre [45]. 

Sammanfattning

Förebyggande av återinsjuknande i stroke/TIA med hjälp av blodtrycksbehandling och goda levnadsvanor är aktuellt för den absoluta majoriteten av patienter efter stroke/TIA. För dem med ischemisk stroke/TIA är även antitrombotisk behandling och statiner indicerade, och för vissa även kirurgiska åtgärder. Läkemedelsbehandlingen ska vanligen fortsätta livet ut och behöver följas upp årligen (Fakta 1).

Många behöver uppmuntras och motiveras till att fortsätta med föreskriven läkemedelsbehandling och goda levnadsvanor, men för patienter med stroke/TIA i sin sjukhistoria är detta extra viktigt [44].