En sällsynt diagnos: trombotisk trombocytopen purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopen purpura (TTP) är ett slags trombotisk mikroangiopati (TMA), som karakteriseras av mikrotrombotisering i små kapillärer och perifer trombocytkonsumtion. Detta leder till hemolytisk anemi, neurologiska symtom och andra organskador av ischemisk genes [1]. Tillståndet är akut livshotande, men vid tidig behandling med plasmaferes med färskfrusen plasma överlever uppemot 90 procent. Vid obehandlad TTP är däremot mortaliteten drygt 90 procent [2]. Trombocyttranfusioner kan förvärra tillståndet [3].

Tillståndet TTP har tidigare avhandlats i Läkartidningen år 2008 [4, 5] och med fallbeskrivningar år 2018 och 2019 [6, 7]. Det finns dock viktiga nyheter: Plasmic-skalan är ett validerat verktyg och ett bra hjälpmedel i differentialdiagnostiken. Det finns dessutom ny behandling att tillgå: kaplacizumab. En viktig aspekt är också att de laboratorier i Sverige som analyserar enzymet ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif, member 13), det vill säga Skånes universitetssjukhus i Lund och Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm, har infört nya metoder som innebär snabbare svarstider vid stark misstanke. 2022 publicerade Svensk förening för hematologi (SFH) riktlinjer för handläggning av TTP, där kaplacizumab lyfts fram i standardbehandlingen. Riktlinjerna finns tillgängliga på www.sfhem.se.

Patientfall

En 74-årig kvinna med Sjögrens syndrom sökte akutmottagningen på grund av huvudvärk, yrsel och allmänt illabefinnande. Hon hade även noterat färskt blod i avföringen. Vitalparametrarna var normala, och patienten var afebril. I provtagning sågs Hb 84 g/l, LPK 5,5 × 10⁹/l och TPK 17 × 10⁹/l. Anemin var normocytär utan tecken på järn-, vitamin B₁₂– eller folatbrist. Elektrolytstatus (Na, K, kreatinin) och CRP var normala. Leverproverna var lätt påverkade med ASAT 1,2 µkat/l, ALAT 1,4 µkat/l, ALP 2,2 µkat/l och bilirubin 48 µmol/l. Man bedömde att det rörde sig om symtomgivande anemi orsakad av misstänkt GI-blödning.

Patienten lades in på kirurgisk vårdavdelning, behandlades med blodtransfusion och genomgick gastro­skopi nästa dag, utan patologiska fynd. Patienten försämrades på avdelningen med tilltagande huvudvärk och konfusion. MR hjärna visade bilaterala subaraknoidalblödningar supratentoriellt samt spridda ischemier. Patienten flyttades till strokeenhet, där kompletterande prov bekräftade en hemolysbild: retikulocyter >200 × 10⁹/l, LD 22 µkat/l och haptoglobin omätbart lågt. Trombocyttalet hade sjunkit till 12 × 10⁹/l.

Reumatolog konsulterades, då MR-bilden befanns vara atypisk och man funderade kring eventuell bakom­liggande vaskulit. Patienten flyttades till reumatologisk vårdavdelning med misstanke om cerebral systemisk lupus erythematosus. DAT (direkt antiglobulintest) var svagt positivt (1+), vilket ledde till att man satte in högdos steroider. I blodutstryk (ery­t­rocytmorfologi) syntes samtidigt rikligt med schistocyter (fragmenterade erytrocyter).

Hematologkonsult kontaktades och TTP diskuterades som möjlig differentialdiagnos, men ansågs osannolik med tanke på DAT-positiviteten samt frånvaron av njurpåverkan och feber. Provtagningen kompletterades ändå med prov för ADAMTS13. Patienten behandlades för misstänkt cerebral systemisk lupus erythematosus med Sendoxan, systemiska steroider, intravenöst immunoglobulin (IVIG) och upprepade trombocyttransfusioner.

Provsvar dröjde ett antal dagar, men ADAMTS13 visade sig vara uttalat sänkt (0,9 procent av förväntat värde). Kontakt togs med njurmedicin, och plasma­feres inleddes omgående med stark misstanke om TTP. Senare samma kväll insjuknade patienten med medvetandesänkning och vänstersidig hemipares, och akut DT-angiografi bekräftade ocklusion i höger arteria cerebri media. Patienten flyttades till neurointensivvårdsavdelning. Efter daglig plasmaferes i 7 dagar samt behandling med steroider och rituximab normaliserades trombocytvärdet, och patienten förbättrades något kliniskt. Antikroppar mot ADAMTS13 påvisades i hög titer, vilket bekräftade diagnosen förvärvad TTP.

Etiologi

Förvärvad TTP är en autoimmun sjukdom.  Antikroppar bildas mot ADAMTS13, vars funktion är att klyva von Willebrand-faktorn, som utsöndras från endotelceller och megakaryocyter. Utan fungerande ADAMTS13 ansamlas stora von Willebrand-­faktormultimerer i de små kapillärerna. Dessa binder upp trombocyter och orsakar trombosbildning samt trombocytopeni, då trombocyterna konsumeras (Figur 1).

Den hemolytiska anemin är i typiska fall DAT-­negativ och orsakas av att de röda blodkropparna skadas när de passerar mikrotromber i kärlen. Svag DAT-positivitet ses dock vid många tillstånd och förekommer hos upp till 15 procent av sjukhusinlagda patienter [8] och utesluter därför inte TTP. 

I blodutstryk ses så kallade schistocyter/fragmentocyter. Ordet schistocyter har sitt ursprung i grekiskans »schistos«, som betyder delad. Schistocyter överstigande 1 procent i perifert blodutstryk är typiska för trombotisk mikroangiopati, men kan förekomma vid ett antal andra tillstånd, t ex membrandefekter, myelofibros eller mekanisk hjärtklaff. Vid TTP är andelen schis­tocyter i median 6 procent [9], även om stora variationer förekommer, och fall av TTP utan ökning av schisto­cyter har rapporterats. Man ser även retikulocytos, högt LD och okonjugerat bilirubin samt lågt haptoglobin, i likhet med andra hemolytiska anemier.

Förvärvad TTP är en ovanlig sjukdom. Incidensen beräknas till 1,7 nydiagnostiserade fall per en miljon vuxna invånare och år [10]. Den exakta prevalensen är inte känd, men förvärvad TTP inträffar oftast efter 40 års ålder. Medfödd brist på ADAMTS13 kan ge den primära formen hos barn, men kan även debutera i vuxen ålder, särskilt då behovet av ADAMTS13 ökar, t ex vid graviditet, då koncentrationer av von Willebrand-faktormultimerer  successivt ökar [11]. TTP förekommer mer än dubbelt så ofta hos kvinnor som hos män, och i enstaka fall hittas samband med andra autoimmuna sjukdomar, infektioner (hiv eller cytomegalovirus) eller läkemedel [12-14]. Tillstånd eller faktorer som kan misstänkas vara bidragande bör behandlas (eller sättas ut om det gäller läkemedel) parallellt med TTP-specifik behandling. Oftast kan inte någon utlösande orsak till förvärvad TTP identifieras.

Symtom

Klassiskt har man beskrivit en »pentad« bestående av feber, hemolytisk anemi, trombocytopeni, njurpåverkan och neurologiska symtom. Dock uppvisar bara 5 procent av alla patienter samtliga 5 symtom [15]. I en obduktionsstudie av avlidna TTP-patienter sågs mikrotromber i nästan alla organ [16].

Insjuknandet är oftast akut, och symtombilden kan vara högst varierande, från mycket subtila symtom till allvarlig organischemi. Diagnosen måste således misstänkas utifrån konstellationen av laboratorieprover. 

Vanligast uppstår symtom från CNS, exempelvis huvudvärk, synbesvär, fokala neurologiska symtom, yrsel, kramper, konfusion och medvetslöshet. Ofta syns en lindrig övergående njurpåverkan.

Mindre än 10 procent av patienterna söker initialt med blödning trots trombocytopeni, som ofta är uttalad [17]. Hjärtpåverkan förekommer också, och troponinläckage betraktas som ett negativt prognostiskt tecken. 

Diagnos

Låg ADAMTS13-aktivitet är patognomont för TTP. ADAMTS13-aktivitet <10 procent bekräftar diagnosen hos en patient med trombocytopeni och hemolys.  Ett lågt värde kan också ses vid andra trombogena tillstånd, såsom spridd cancer och svår sepsis. De exakta patofysiologiska mekanismerna bakom detta är inte helt klarlagda och sannolikt multifaktoriella, men endotelskada från cytokiner samt en ökad koncentration av von Willebrand-faktorn med sekundär konsumtion av ADAMTS13 har föreslagits [4]. 

Analysen av ADATMS13 sker vid Karolinska universitetssjukhuset och Skånes universitetssjukhus. Vid stark misstanke om TTP och önskemål om akut analys bör man ta telefonkontakt med koagulationsjour på den specifika analysorten samt laboratoriet. Provsvar som begärs akut erhålls oftast inom 1 dygn. Prov för ADAMTS13 ska tas genom direkt venpunktion (inte via inneliggande kanyl eller port) och innan patienten får plasma. 

Provtagningen sker enligt lokala rutiner samt på orten där provet ska analyseras. Information och remisser finns på respektive analysportal (www.analysportalen-labmedicin.skane.se/viewAnalys.asp?Nr=1597 eller www.karolinska.se/pta/klinisk-kemi/adamts13-akut-p–och-adamts13-ak-p–/).

Vid ADAMTS13 <10 procent ska antikroppar mot enzymet analyseras (på det ursprungliga provet). Förekomst av antikroppar talar för förvärvad TTP, medan avsaknad av antikroppar kan tyda på den medfödda formen, och då bör DNA-analys av ADAMTS13-genen genomföras.

Plasmic-skalan publicerades först 2010 och har sedan validerats i flera ytterligare studier [18, 19]. Se Tabell 1 för vilka parametrar som ingår. Plasmic-skalan är ett användbart komplement till den kliniska bedömningen. Den används för att skilja TTP från and­ra trombotiska mikroangiopatier och identifiera patienter som kan ha nytta av plasmaferes. Initiering av plasmaferes vid intermediär eller hög risk minskar mortaliteten.

Besläktade tillstånd 

Andra trombotiska mikroangiopatier

Medfödd TTP.  Medfödd TTP orsakas av mutationer i ADAMTS13-genen, som är autosomalt recessivt ned­ärvd. Denna form av TTP är klart mer sällsynt än den förvärvade.

Hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS). HUS har en liknande klinisk bild som hemolys och trombocytopeni, och det ger ofta en allvarligare njurpåverkan än TTP. HUS förekommer oftare hos barn, men epidemier bland vuxna finns beskrivna. Det utlöses ofta av tarm­infektioner med shigatoxinliknande bakterier (enterohemorragiska E coli eller Shigella), där toxinet ger endotelskada. Syndromet kallas också diarréassocierat HUS.

Atypiskt HUS. Atypiskt HUS beror på en överaktivering av komplementsystemet. Det ger liknande klinisk bild som vid HUS, ofta med en uttalad njurpåverkan. Syn­­­dromet orsakas oftast av mutationer i gener som kodar för komplementhämmare eller mutationer som leder till att komplementfaktorer blir överaktiva. Uppdaterade riktlinjer från det nationella aHUS-rådet finns tillgängliga på webbplatsen www.njurmed.se.

TMA efter stamcells- eller organtransplantation. Trombo­tisk mikroangiopati efter stamcells- eller organtransplantation har ofta en mer multifaktoriell patogenes med endoteltoxicitet av läkemedel (ciklosporin), kemoterapi och transplantat kontra värd-sjukdom (GvHD). Som regel uppvisar tillståndet ingen kliniskt signifikant brist på ADAMTS13.

Disseminerad intravasal koagulation (DIC). DIC ses ofta hos svårt sjuka patienter, exempelvis intensivvårdade. Prover visar högt PK, förlängd APTT, förhöjd D-­dimer och trombocytopeni. DIC går ibland med hemolytisk anemi, men ofta är andelen schistocyter inom referensintervallet (<0,5 procent) eller strax över [20]. 

Trombotiska mikroangiopatier hos gravida. Trombotiska mikroangiopatier hos gravida inkluderar preeklampsi och HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count syn­drome). Vid preeklampsi ses ofta hypertoni och proteinuri. Vid det mer allvarliga HELLP tillkommer även leverpåverkan, trombocytopeni och hemolys. TTP är överrepresenterad vid graviditet och kan då ge leverpåverkan [6]. Vid graviditet kan således differentialdiagnostiken mellan olika trombotiska mikroangiopatier vara svår, och ett nära samarbete med obstetriker rekommenderas. 

Andra differentialdiagnoser

Evans syndrom. Vid Evans syndrom ses autoimmun hemolys (DAT-positiv) och immunmedierad trombocytopeni. 

Benmärgssjukdom. Benmärgssjukdomar inkluderar exempelvis myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller benmärgsinfiltration av lymfom. Dessa kan ge grav trombocytopeni och anemi, men bara i undantagsfall hemolys. Retikulocyttalet är i regel lågt vid dessa tillstånd.

Paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH). Vid PNH ses  DAT-negativ hemolys och tromboser, och hemoglobin utsöndras i urinen och gör den mörkfärgad. PNH brukar i regel inte gå med trombocytopeni. 

Behandling

Behandlingen av TTP är komplicerad, tidskrävande, kostsam och ska om möjligt diskuteras med läkare som har erfarenhet av behandling av sjukdomen. Ta gärna kontakt med hematolog på universitetssjukhus eller någon av författarna till SFH:s riktlinjer (2022) för diskussion.

Behandlingen riktas mot tre aspekter av patologin:

• den trombotiska mikroangiopatin (plasmaferes och kaplacizumab) 
• autoimmuniteten (kortison och rituximab) 
• eventuell bakomliggande sjukdom.

Daglig plasmaferes (plasmabyte) med färskfrusen plasma ska inledas så snart det finns en klinisk misstanke om förvärvad TTP. Detta syftar till att avlägsna autoantikroppar och tillföra nytt ADAMTS13. 

Administrering av färskfrusen plasma är indicerad om man inte kan starta plasmaferes omgående. Endast en begränsad mängd färskfrusen plasma kan ges om man inte först tar bort patientens egen plasma med plasmaferes, i annat fall ökar risken för både volym- och proteinbelastning och därmed risken för lungödem. 

Man bör undvika trombocyttransfusion.

Kortison ska ges tidigt och i höga doser. Vanlig dos är prednisolon 1 mg/kg. Behandlingen är immun­suppressiv.

Rituximab, en monoklonal antikropp mot CD-20-­antigen på B-lymfocyter, ges efter plasmaferes, annars avlägsnas läkemedlet. Standarddos är 375 mg iv/kg/vecka i 4 veckor. 

Kaplacizumab (Cablivi) är en monoklonal antikropp (immunglobulinfragment, så kallad nanokropp) mot von Willebrand-faktorn. Kaplacizumab hämmar von Willebrand-faktorns aktivitet genom att hindra dess interaktion med trombocyter och därmed trombocyt­aggregation samt, i förlängningen, organskada. Läkemedlet har ingen immunsuppressiv effekt (Figur 2). Kaplacizumab ersätter inte plasmaferes, kortison och rituximab, men är ett viktigt komplement [21]. Det finns en ökad blödningsrisk under behandlingstid­en, eftersom kaplacizumab även hämmar den interaktion som sker mellan von Willebrand-faktorn och trombocyter inom den normala primära hemostasen. Slemhinneblödningar är vanligt förekommande, men fall av allvarlig blödning har också rapporterats [21], främst hos patienter med blodförtunnande läkemedel. Mätning av von Willebrand-faktor GP1bA-­aktivitet kan göras på universitetssjukhus i händelse av en blödningskomplikation. Tillförsel av von Willebrand-faktorkoncentrat kan då övervägas, men bör ske i nära samarbete med koagulationsexpert på grund av det underliggande tillståndet.

Prognos och långtidskomplikationer  

Med effektivare behandling har mortaliteten sjunkit från 90 till <15 procent de senaste decennierna [22, 23]. Det finns dock en hög osäkerhet kring mortaliteten i Sverige i dag. Återfall är vanliga och förekommer hos upp till 50 procent av patienterna, med risk för allvarliga komplikationer [24, 25]. Återfallsrisken är högst då ADAMTS13 är <10‒20 procent under remissionsfasen [26, 27]. Behandling med rituximab vid tidiga tecken på sjukdomsaktivitet har visats förebygga återfall [28, 29] och rekommenderas i de svenska nationella riktlinjerna för förvärvad TTP. Därför följs också ADAMTS13 regelbundet efter den akuta behandlingen. 

Utöver återfall riskerar TTP-patienter flera långtidskomplikationer, såsom depression, hypertoni, neurokognitiva störningar, stroke, kronisk njursvikt, kardiovaskulära sjukdomar, försämrad livskvalitet och försämrad överlevnad jämfört med referenspopulationer [30-34]. Lågt ADAMTS13 under uppföljningsfasen ökar också risken för stroke [35]. I två kohorter i USA var kardiovaskulära sjukdomar och återfall av TTP de vanligaste dödsorsakerna [34].