Ny metod att behandla akalasi prövas nu

Akalasi är en ovanlig motilitetssjukdom som drabbar esofagus och nedre esofagussfinktern; genesen är i huvudsak fortfarande okänd [1]. Tillståndet karakteriseras av inflammatoriska och neurodegenerativa skador på de postganglionära, inhibitoriska neuronen i plexus myentericus belägna i esofagus och nedre sfinkterområdet. Detta resulterar i minskad effekt av de inhibitoriska transmittorsubstanserna (t ex kväveoxid och vasoaktiv intestinal peptid) i dessa neuron. 

Därmed skapas en obalans så att de excitatoriska neuronen tillåts dominera, vilket leder till oförmåga hos nedre esofagussfinktern att slappna av vid sväljning [2]. Dysfagi, dvs sväljningssvårigheter, är därför huvudsymtomet vid akalasi, och förekomst av detta symtom leder oftast till misstanke om diagnosen. Först måste dock andra mer alarmerande eller direkt livshotande tillstånd som tumör uteslutas som orsak till sväljningssvårigheterna (sekundär akalasi).

Etiologi och incidens

Incidensen av akalasi brukar anges till 1,2–1,5/100 000 invånare och år och drabbar bägge könen lika mycket. Man ser ofta en incidenstopp i relativt tidig vuxen ålder och en andra topp i högre åldrar [3].

Etiologin till akalasi är i huvudsak okänd, men den vanligaste uppfattningen är att det rör sig om en autoimmun alternativt infektiös sjukdom i kombination med genetiska faktorer. Det finns ett samband mellan akalasi och andra autoimmuna sjukdomar såsom Sjögrens syndrom, SLE (systemisk lupus erythematosus) och uveit. I histologiska snitt från muskelväggen påvisas ofta ökad förekomst av T-cellsinfiltration, förekomst av humana leukocytantigen klass II i plexus myentericus liksom hög prevalens av neuronala autoantikroppar. Likheten mellan akalasi och Chagas sjukdom talar för en möjlig infektiös genes, eftersom den senare orsakas av flagellaten Trypanosoma cruzi. 

Beträffande viral infektiös genes har man uppmärksammat att varicella–zoster och Guillaine–Barrés syndrom varit tidsmässigt associerade till debut av akalasi. Bland övriga virala agens är det framför allt herpes simplex liksom mässling och humant papillomvirus som har diskuterats [4-7].

Den genetiska predisponeringen innefattar en svag familjär anhopning. Vissa specifika genetiskt nedärvda syndrom finns beskrivna, t ex trippel A-syndromet (akalasi, alakrimi och ACTH-resistent binjuresvikt). Dessutom finns en samvariation med Parkinsons sjukdom, Downs syndrom och MEN2B-syndromet. Det har också föreslagits att tillstånd som bulimi och anorexia nervosa delvis kan associeras med akalasi [8-11].

Symtom och diagnostik

Kardinalsymtomet dysfagi debuterar ofta smygande och i tidig ålder. Över tid ses progress av dysfagi från fast föda men efter hand även för flytande intag, och inte sällan tillkommer retrosternal bröstsmärta och icke-sura regurgitationer. Diagnosen ställs genom esofagusmanometri och sväljröntgen. Därtill krävs också endoskopi för att utesluta sekundär akalasi. Endoskopi visar ofta kvarvarande matrester (trots fasta) i lätt dilaterad esofagus, men i övrigt noteras anmärkningsvärt få makroskopiska fynd. 

Esofagusmanometri med högupplösande teknologi (Figur 1) beskrivs enligt Chicago-klassificeringen, där klassisk akalasi (typ I) innebär att tubulära esofagus uppvisar ett icke-peristaltiskt rörelsemönster av låg amplitud med nedsatt eller utebliven relaxation av nedre esofagussfinktern vid sväljning. Typ II-akalasi (esofageal kompression) karakteriseras av inkomplett eller utebliven sväljinducerad relaxation av nedre esofagussfinktern samt icke-peristaltiskt sväljningsmönster med typiska panesofageala trycksättningar. Typ III-akalasi representerar en spastisk form med vanligen mycket höga tryck i distala esofagus [12]. 

Vanlig esofagusröntgen ger ofta goda indikationer på diagnosen. Det finns även en speciell variant av röntgen (esofagusröntgen under tidtagning [timed barium esophagogram]) som kan vara lämplig att utföra om den kliniska misstanken är stark. 

Endoskopisk behandling 

Man har tidigare prövat farmakologisk behandling av akalasi med kalciumkanalblockerare och nitroglycerin. Utöver detta har även endoskopisk injektion med botulinumtoxin använts. Dessa metoder har emellertid i princip övergivits på grund av otillräckligt bestående effekt. 

Pneumatisk dilatation har dock länge varit, och är fortfarande, en viktig behandlingsmetod vid akalasi [13]. Vid sådan dilatation används en speciell typ av akalasiballong (Rigiflex, Boston Scientific), som är något kraftigare än vanliga dilatationsballonger och har en diameter på 30–40 mm vid maximal insufflation. Ballongen centreras i genomlysning över nedre esofagussfinktern och insuffleras med luft till önskat tryck (vanligen 1,4 bar). Detta medför en isärsprängning av muskeltrådarna i nedre esofagussfinktern. 

En systematisk genomgång av utfallet av pneumatisk dilatationsbehandling har visat att ca 85 procent av patienterna rapporterar tillfredsställande behandlingseffekt 1 månad efter ingreppet [14]. Över tid får man dock recidivbenägenhet, och efter ca 36 månader har nästan hälften av patienterna fått symtom igen. Dessa recidiv kan ofta hanteras med upprepade vidgningar då en ballong med större diameter bör användas. 

En allvarlig komplikation till dilatationsbehandling är perforation, vilken inträffar i ca 2–5 procent av fallen [15, 16]. De allra flesta perforationer kan behandlas konservativt eller endoskopiskt. Det är dock viktigt att patienten observeras med avseende på retrosternal smärta efteråt, eftersom det kan indikera en mediastinal retning, vilken kan komma att kräva ytterligare behandling. 

Kirurgisk behandling

Traditionellt sett har kirurgisk myotomi, dvs klyvning av nedre esofagussfinktern inklusive de s k slingfibrerna (esofagogastromyotomi) (Figur 2) [17], varit den behandling som många har föredragit, främst på grund av bättre långtidsresultat. Kirurgins popularitet som primär behandling har ökat ytterligare efter införandet av minimalinvasiv laparoskopisk teknik. 

En biverkan av myotomi är gastroesofageal reflux, och för att undvika detta utförs i allmänhet i tillägg främre eller bakre partiell fundoplikation (Dor respektive Toupet). Total fundoplikation används inte som antirefluxskydd, eftersom risken för uppkomst av sekundär akalasi då är betydligt högre. Kirurgisk myotomi med tillägg av partiell fundoplikation ger mycket god och bestående klinisk symtomlindring; ca 80–90 procent av patienterna är nöjda vid 5-årsuppföljning [18-20]. 

Jämförelse metoderna emellan

Några mindre randomiserade studier [21, 22] har visat bättre långtidsresultat efter primär kirurgisk myotomi än efter enbart pneumatisk dilatation. En stor europeisk multicenterstudie [23] visade att korttidsresultaten var väldigt likartade efter dilatation jämfört med myotomi i kombination med partiell fundoplikation. Långtidsuppföljning av denna studie kommer att ge viktig information om vilken behandlingsstrategi som är att föredra. 

En fördel med pneumatisk dilatation är att den lätt kan upprepas och att den är billig i ett kortsiktigt hälsoekonomiskt perspektiv. Om det kirurgiska alternativet med högre grad av symtomlindring även visar sig ge bättre långtidsresultat, kommer det dock sannolikt att innebära att kirurgisk myotomi i allmänhet är att rekommendera för de patienter som är primärt operabla.

Ny endoskopisk behandlingsmetod (POEM)

Peroral endoskopisk myotomi (POEM) representerar en helt ny metod för access till nedre esofagussfinktern. Denna transluminala kirurgiska teknik introducerades först i Japan, och den första rapporten publicerades år 2010 [24], varefter en viss erfarenhet av tekniken har samlats i olika delar av världen [25, 26]. 

Metoden innebär, som namnet antyder, att myotomin utförs med endoskopisk teknik. Ingreppet utförs i narkos i ryggläge, och koldioxid används i stället för luft för endoskopisk insufflation. Vid övergången mellan övre och mellersta esofagus görs en ca 2 cm lång mukosaincision, varefter gastroskopet förs ut submuköst där en tunnel dissekeras förbi nedre esofagussfinktern ned till ventrikelns övre del (Figur 3). Myotomin utförs därefter från muskelväggens insida med en triangulär diatermikniv ned till och med övre delen av ventrikeln (Figur 4). Efter utförd myotomi försluts mukosaincisionen med endoskopiska clips. 

I princip kan patienten börja dricka omedelbart efter behandlingen och skrivas ut från sjukhuset efter ett par timmars observation, men ännu utförs ingreppet som en inneliggande operation under antibiotikaskydd. 

En tänkbar fördel med POEM-tekniken är att myotomins längd utan svårighet kan anpassas efter förmodat behov.

Egna och andras erfarenheter av POEM

Denna nya minimalinvasiva teknik har mötts av stort intresse, och ett flertal rapporter med korttidsresultat är publicerade [27]. Subkutant emfysem liksom dissektion av CO₂ retro- och intraperitonealt är vanligt och relaterat till metoden. Punktion av peritoneum med Verres kanyl vädrar snabbt ut koldioxiden till acceptabla tryck, och subkutant emfysem resorberas vanligen spontant inom ett par timmar postoperativt. Hittills har relativt få komplikationer rapporterats. Viss risk för perforation föreligger, och detta har rapporterats i 2–5 procent av fallen, dvs i samma storleksordning som vid kirurgisk standardbehandling. Det är avgörande att perforationen upptäcks i samband med ingreppet så att skadan kan åtgärdas med endoskopisk clipsteknik.

De kliniska och manometriska resultaten av POEM har beskrivits som mycket lovande och i nivå med vad man ser efter laparoskopisk myotomi med partiell fundoplikation [28]. Ett orosmoln är dock risken för postoperativ reflux. De hittills rapporterade resultaten för kliniskt signifikant och behandlingskrävande reflux har varit något varierande men på intet sätt oroväckande; reflux är i allmänhet tacksam att behandla med protonpumpshämmare. Dock förekommer, liksom efter kirurgisk myotomi, mätbart ökad refluxtid postoperativt [29].

Tack vare en inom Mälardalsregionen medveten och konsekvent koncentration av såväl laparoskopisk som endoskopisk akalasibehandling till Ersta sjukhus, har denna enhet blivit ett centrum med stora volymer även sett i ett nordeuropeiskt perspektiv. På mindre än 2 år har vi behandlat 45 akalasipatienter med POEM efter det att tekniken infördes i samarbete med ett ledande europeiskt centrum. Ett fåtal komplikationer har uppstått, vilka kunnat behandlas framgångsrikt med minimalinvasiva tekniker. Behandlingsresultaten har under den hittills begränsade uppföljningen varit mycket uppmuntrande (Tabell I).

Europeisk randomiserad multicenterstudie i gång

För att så snart som möjligt bringa klarhet i vilken behandlingsstrategi som är att föredra har en europeisk randomiserad multicenterstudie påbörjats. Vi jämför där POEM med laparoskopisk myotomi och partiell fundoplikation på patienter med nydiagnostiserad akalasi. Vi räknar med att Ersta sjukhus kommer att kunna bidra med ett stort antal patienter till denna studie, där vi också på ett betydelsefullt sätt bidragit till framtagandet av studieprotokollet. 

På samma sätt har man i Holland nyligen startat en randomiserad studie där POEM jämförs med pneumatisk dilatation. 

Noggrann utvärdering behövs

Inom diagnostiken av akalasi har i dag högupplösande manometri intagit en helt dominerande roll. Akalasi ska klassificeras korrekt, eftersom mycket talar för att typen av akalasi inte bara påverkar behandlingsresultatet utan att även valet av behandlingsmetod kan behöva anpassas efter detta. Utvecklingen och utvärderingen av såväl pneumatisk dilatation som kirurgisk myotomi pågår, där vi räknar med att på sikt kunna bedöma de långsiktiga för- och nackdelarna med respektive metod. 

POEM har sannolikt kommit för att stanna. Denna spännande metod behöver dock utvärderas noggrant med relevant vetenskaplig metodik för att dess plats i behandlingsarsenalen ska kunna fastställas.