Psykedelisk psykiatri – det finns anledning att vara optimistisk

Närmare en tredjedel av världens befolkning drabbas någon gång i livet av depression och ångestrelaterade sjukdomar, vilka enligt Världshälsoorganisationen (WHO) är de vanligaste orsakerna till ohälsa och funktionsnedsättning [1]. Utöver det personliga lidandet är dessa tillstånd även kopplade till en omfattande samhällsbörda. Socialstyrelsen rapporterade 2019 att 40 procent av alla sjukskrivningar orsakas av depression och ångestrelaterade sjukdomar [2]. Standardbehandlingen vid depression är läkemedel som verkar via blockad av monoamintransportörer (exempelvis selektiva serotoninåterupptagshämmare [SSRI] och tricykliska antidepressiva) eller mono­aminerga receptorer (exempelvis mirtazapin) och/eller kognitiv beteende­terapi. Behandlingarna lämnar dock enligt både kliniska prövningar och epidemiologiska granskningar uppemot en tredjedel av patienterna utan tydlig lindring [3]. Dessa patienter har därutöver, trots tillgång till behandling, en kvarstående påtaglig överdödlighet [4, 5]. Även om dagens behandlingsrekommendation vid depression är att ställningstagande till utsättning görs 6–12 månader efter uppnådd remission så är depression och ångesttillstånd ofta förenade med mer långvarig läkemedelsbehandling, som för vissa medför besvärande biverkningar [2]. 

Under det senaste året har två större randomiserade kontrollerade fas 2-prövningar publicerats som studerar effekten av engångsdosering med serotonin 2A (5-HT2A)-agonisten psilocybin, en psykedelisk substans, vid behandling av egentlig depression [6] re­spektive svårbehandlad depression [7]. Båda studierna redovisar en tydlig antidepressiv effekt jämfört med placebo, som kvarstod flera veckor efter doseringstillfället. Resultaten bekräftar de positiva fynd som gjorts i flera [6-15], men inte alla [16], relativt små, kontrollerade och okontrollerade prövningar av psilocybin för behandling av depression som genomförts under de senaste 20 åren.  

En definition av psykedelika  

Psykedelika är en samling substanser som ger hallucinogena effekter, det vill säga tillfälliga förändringar i sinnesintryck, perception, emotion och kognition. Ordet »psykedelika« myntades år 1957 av psykiatern Humphry Osmond och härstammar från grekiskans »psyche« och »dēlos«, vilket ofta översätts till »mind manifesting« på engelska, eller »sinnesmanifesterande« på svenska. Intresset för psykedelisk psykiatri som forskningsfält startade vid förra sekelskiftet och kulminerade mellan 1950 och 1971, året då psykedeliska substanser narkotikaklassades i Förenta nationernas psykotropkonvention. Klassificeringen motiverades av en ökad okontrollerad användning, och substanserna ansågs inte ha medicinskt värde. Den senare bedömningen har dock kommit att ifrågasättas, och antalet publikationer med prövningar av psykedelika för psykiska sjukdomar har ökat exponentiellt under 2000-talet (Figur 1). Mängden randomiserade kliniska studier har också ökat, men en stor del av existerande kliniska data baseras fortfarande på icke-randomiserade prövningar, vilket begränsar de slutsatser som kan dras. Även allmänhetens intresse och bruk av psykedeliska substanser har ökat [17, 18], vilket medför ökade krav på kunskapsläget hos läkarkåren. Syftet med den här översiktsartikeln är att ge en övergripande bild av klassiska psykedelika, vilka har gemensamt att de är 5-HT2A-agonister, samt redogöra för evidensläget vad gäller effektivitet och säkerhet hos dessa substanser. Artikeln fokuserar på psilocybins behandlingspotential vid depression, då det är substansen bland klassiska psykedelika som har undersökts mest i mer välgjorda kliniska prövningar [11, 13, 16].

Utöver klassiska psykedelika finns även andra hallucinogena substanser som brukar behandlas i psykedelisk forskning. Se Tabell 1 för en översikt av de substanser som har störst klinisk relevans. 

Molekylstrukturerna hos klassiska psykedelika liknar den hos serotonin (Figur 2), och de har viss agonistisk effekt även till andra serotonerga receptorer. I psilocybin- och LSD-studier där friska frivilliga förbehandlats med 5-HT2A-antagonisten ketanserin försvann den akuta subjektiva upplevelsen [19, 20], och hos försöksdjur uteblev den antidepressiva effekten [21], vilket tyder på att aktiveringen av 5-HT2A är central i dessa substansers verkningsmekanism. 

Från riter till randomiserade behandlingsstudier 

Arkeologiska fynd antyder att psykedeliska substanser sannolikt har använts i rituella sammanhang i tusentals år [22]. Modern medicinsk psykedelikaforskning kan något godtyckligt sägas ha startat 1938, när kemisten Albert Hoffman vid läkemedelsföretaget Sandoz utvecklade LSD. Psilocybin isolerades 20 år senare från svampen Psilocybe mexicana. Intensiv forskning följde i både USA och Europa för att bättre förstå substansernas verkan och behandlingspotential vid framför allt depression, alkoholberoende och traumabearbetning [23]. 

Under 1950- och 60-talet genomfördes hundratals studier av psilocybin, LSD och 3,4-metylendioxymet­amfetamin (MDMA). Initialt rapporterades lovande behandlingsresultat, dock i små studiepopulationer och utan kontrollgrupper. I takt med det växande intresset lämnade substanserna forskningsmiljön och nådde allmänheten, där de bland annat spelade en betydande roll i den samtida hippierörelsen i USA. I samband med ökat rekreationellt bruk rapporterades allt fler biverkningar, bland annat i form av misstänkta kvardröjande psykossymtom. Utvecklingen bidrog till att substanserna narkotikaklassades 1971. Forskningsområdet stod sedan relativt still fram till början av 2000-talet, då intresset successivt återuppstod efter positiva fynd i mindre behandlingsstudier, där psilocybin exempelvis visade god behandlingseffekt mot ångest i livets slutskede hos cancerpatienter [8]. I takt med det ökade intresset förbättras nu gradvis både de juridiska och ekonomiska förutsättningarna för att bedriva forskning kring dessa substanser. 

Verkningsmekanismen bakom den kliniska effekten

De senaste 20 åren har både preklinisk och klinisk forskning på klassiska psykedelika framför allt fokuserats på verkningsmekanismerna bakom de akuta och mer långvariga behandlingseffekterna, med syftet att utveckla substanser där önskvärda effekter optimeras samtidigt som potentiellt negativa effekter minimeras. 

På cellulär nivå tycks de kliniska effekterna av klassiska psykedelika delvis återspeglas i mätbara strukturella och funktionella neuroplastiska effekter. Dessa har framför allt påvisats i modellsystem, men även i form av funktionella nätverksförändringar i hjärnan hos försökspersoner [23]. Med neuroplasticitet me­nas nervsystemets förmåga att anpassa sig till interna (exempelvis hormonmedierade) och externa (exempelvis synintryck) stimuli genom strukturella och funktionella förändringar. In vitro- och in vivo-studier visar att administrering av LSD inom timmar kan leda till tillväxt av utskott på både nervkropparna (neuritogenes) och dendriterna (spinogenes), vilket i sin tur påverkar synapsernas antal och funktion [24, 25]. I djurstudier har 5-HT2A-agonister därutöver visats kunna ge upphov till långvariga beteendeförändringar och förbättrade kognitiva funktioner såsom associativ inlärning [26]. 

Vid kliniska doser kan psykedelika inducera så kal­lade mystika upplevelser [27], vilka mäts med Mystical Experience Questionnaire (MEQ) [28], se Fakta 1. Hos friska deltagare har både en högre dos av psilocybin [29] och en ökad aktivering av 5-HT2A i hjärnan [30] setts korrelera med högre poäng på MEQ-30, en återspegling av en mer intensiv akut upplevelse. Ytterligare studier på friska deltagare har associerat mystika upplevelser med positiva beteendeförändringar och förbättrat mående [24]. Kopplingar till förändrad kognitiv och psykologisk flexibilitet samt en ökning av personlighetsdraget öppenhet har också rapporterats [29]. Sambandet mellan den mystika upplevelsen och klinisk förbättring hos patienter med depression undersöks, och det är ännu oklart om det finns ett orsakssamband mellan den akuta upplevelsen och behandlingsutfallet. 

Klassiska psykedelika i kliniska prövningar

Dubbelblindade randomiserade kliniska prövningar kräver en kontrollbehandling utan klinisk effekt som effektivt döljer för både patienter och studiepersonal vilken substans den enskilde patienten lottats till. Rapporter som undersöker blindningsintegriteten hos forskningsdeltagare och studiepersonal har visat att denna är låg i studier av klassiska psykedelika [31], vilket angetts som skäl till att den kliniska effekten inte effektivt kan frikopplas från förväntans­effekter. Risken för förväntanseffekter kan dessutom öka genom att många deltagare specifikt söker sig till kliniska prövningar med psykedelika. För att hantera svårig­heten med blindning har flera studier använt aktiva kont­rollsubstanser med någon form av akut effekt. Det faktum att påtagliga kliniska effekter har rapporterats så långt som månader efter behandling har även anförts som argument för en sann klinisk effekt skild från placebo. Argumentet har fått ökat stöd av ett påvisat dos–responssamband mellan enstaka doser psilocybin med olika styrka (1, 10 respektive 25 mg) och minskning av depressionssymtom [7]. Framtida studier med liknande design skulle möjliggöra fortsatt analys av sambandet mellan dos och respons. Frågan om blindning är en av flera som diskuteras av regulatoriska företrädare [32].

Ytterligare en faktor som har associerats med behandlingseffekten av psykedelika är den terapeutiska inramningen av behandlingen, inklusive den subjektiva helhetsupplevelsen under själva doseringstillfället. Baserat på de delvis negativa erfarenheterna från 1960-talet har standardiserade behandlingsprinciper utformats för att säkerställa att behandlingen sker under kontrollerade och säkra former [33], för att därigenom optimera behandlingseffekten. I praktiken innebär det vanligen förberedande och efterföljande samtal med behandlare, vilka också närvarar under själva doseringen. Även behagligt inredda behandlingsrum är ett vanligt inslag. Den terapeutiska inramningen är svår att skilja från den rent farmakologiska effekten i dessa studier, och ingen har hittills inkluderat en empirisk utvärdering av betydelsen av den terapeutiska inramningen för säkerhet och klinisk effekt.

Så kallad mikrodosering av substanser som LSD och psilocybin är omdebatterad både inom forskningen  och bland allmänheten. Med mikrodosering menas ofta ett intag av cirka 1 procent av den dos som kan ge en tydlig psykedelisk effekt [23]. Trots minimal dosering av dessa substanser finns det beskrivningar av upplevd förbättring av både kognitiva och emotionella funktioner och ett allmänt förbättrat mående. Det saknas dock randomiserade prövningar som stöder dessa subjektiva rapporter [34]. I den hittills största placebokontrollerade studien med mikrodosering sågs inga långvariga skillnader i vare sig förändrade kognitiva förmågor eller välbefinnande [35]. De akuta skillnader mellan grupperna i exempelvis humör och kreativitet som initialt rapporterades kunde senare förklaras med att deltagarna själva hade räknat ut vilken behandling de hade fått och därmed inte längre var blindade.

Aktuellt inom psykiatrin

I dagsläget är de mest beforskade sjukdomarna för psykedelisk behandling depression, posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) och substansbrukssyndrom (Tabell 2). 

Som tidigare nämnts har två större fas 2-prövningar (n = 104 respektive n = 233) undersökt behandlingseffekten av psilocybin vid depression. Båda dessa uppvisade tydliga minskningar i depressionssymtom mätt med MADRS (Montgomery–Åsberg depression rating scale) 6 respektive 3 veckor efter en enstaka dosering. Behandlingen gavs tillsammans med terapeutiskt stöd, och säkerheten bedömdes sammanfattningsvis vara god [6, 7]. Prövningen med 104 patienter gav en genomsnittsförändring i MADRS 6 veckor efter en dos på –19,1 poäng för psilocybingruppen, jämfört med  kontrollgruppens –6,8 poäng (P < 0,001; Cohens [effektstorlek] d = 0,92). Som jämförelse har 6 veckors daglig behandling med SSRI mot egentlig depression en mindre effekt (d = 0,4) jämfört med placebo, enligt en nyligen genomförd metaanalys [36]. 

I prövningen med 233 patienter med svårbehandlad depression delades patienterna in i tre grupper med en dos av 1, 10 eller 25 mg psilocybin. Den genomsnittliga förändringen i MADRS 3 veckor efter dosen var –12 poäng (25 mg), –7,9 poäng (10 mg) och –5,4 poäng (1 mg). Effektstorleken i patientgruppen som fick 25 mg var måttlig (d = 0,55) jämfört med 1 mg-gruppen och liten (d = 0,34) jämfört med 10 mg-gruppen.

Alla kontrollerade depressionsstudier med psilocybin har dock inte funnit signifikanta förändringar i depressiva symtom. En mindre studie (n = 34) som undersökte behandlingseffekten av en enkeldos psilocybin tillsammans med psykoterapi mot egentlig depression såg förvisso en förbättring av depressiva symtom, men denna förbättring var inte signifikant skild från effekten av placebo [16]. 

Utöver forskning på depression bedrivs studier med psykedelika vid tvångssyndrom och PTSD samt neurodegenerativa sjukdomar som demens och Parkinsons sjukdom [24]. Även effekten av psilocybin tillsammans med psykoterapi vid behandling av alkoholbrukssyndrom har nyligen undersökts i en dubbelblindad randomiserad klinisk prövning. Denna visade en signifikant minskning av andelen dagar med stort alkoholintag i psilocybingruppen jämfört med kont­rollgruppen [31].

Enstaka kliniskt relevanta doser av klassiska psykedelika tycks vara relativt säkra, enligt data från moderna kliniska prövningar. De vanligaste akuta biverkningarna är huvudvärk, illamående, yrsel, mag­smärta och en tillfällig, måttlig puls- och blodtrycksstegring, samtliga övergående på några timmar. För att öka säkerheten i behandlingarna med psykedelika används i de flesta studier ett protokoll med likartade exklusionskriterier (Fakta 2) [37]. Klassiska psykedelika tycks inte vara beroendeframkallande [24]. Det har sedan tidigare funnits farhågor att psykedelika skulle kunna inducera bestående psykosliknande tillstånd. Detta har dock inte rapporterats i någon av de kliniska prövningar som använt sig av en säker och kontrollerad terapeutisk inramning och exkluderat patienter med kända riskfaktorer för psykosutveckling [38]. 

Om någon form av klassiska psykedelika skulle introduceras som behandlingsalternativ vid mer svårbehandlade depressioner och/eller ångestsyndrom, blir frågan om effekter av annan samtidig medicinering aktuell. Fram till nyligen har data antytt att samtidig SSRI-behandling skulle kunna försvaga den positiva kliniska effekten av LSD eller psilocybin [39, 40]. Bilden är dock fortfarande oklar. Hittills har två rapporter dock gett stöd för att samtidig behandling med SSRI-preparat kan vara både säker och effektiv [14, 41].

Vägen framåt

Två organisationer, Compass Therapeutics och Usona Institute, står bakom de två större fas 2-prövningar av psilocybin för behandling av depression som hittills har genomförts [6, 7]. Compass Therapeutics uppger också att de inlett rekryteringen till en internationell fas 3-prövning med psilocybin, där 378 patienter med svårbehandlad depression ska ingå [42]. Sannolikt kommer fler fas 3-studier att inledas inom den närmaste tiden. Därmed är det möjligt att denna typ av behandling når reguljär sjukvård inom några år. Det finns därför behov av hälsoekonomiska analyser av denna relativt resurskrävande behandling. Det pågår även försök med att förfina och utveckla nya 5-HT2A-agonister för att mer precist extrahera önskvärda terapeutiska effekter, möjligtvis även utan de hallucinogena effekterna [24, 43].

I Sverige har hittills endast en klinisk behandlingsstudie med psilocybin för patienter med depression genomförts (PSIPET) [44]. En större multicenterstudie (CAPSI), som finansieras av Vetenskapsrådet och Cancerfonden, är planerad att starta i början av 2024 [45]. Den ska omfatta 100 patienter med cancerrelaterad depression, en patientgrupp som i dagsläget saknar evidensbaserad effektiv behandling. Psilocybin har tidigare i små behandlingsstudier visat goda antidepressiva effekter hos denna patientgrupp [8, 9, 12]. 

Slutsats

Depression och ångestsjukdomar drabbar en stor del av befolkningen, och dagens tillgängliga behandlingar hjälper inte alla. För dessa patienter finns ett tydligt behov av effektiva alternativ. Preliminära resultat från modern psykedelisk forskning har visat på snabba effekter mot depression i flera veckor redan efter en dosering tillsammans med terapeutiskt stöd. Resultaten verkar gälla även i svårbehandlade fall där befintlig behandling visat sig vara otillräcklig. Samtidigt går det inte att bortse från forskningsfältets metodologiska utmaningar. Svårigheten att säkerställa en effektiv blindning, med möjliga medföljande förväntans­effekter, samt huruvida effekterna går att överföra till patienter utanför den kontrollerade studiemiljön är exempel på områden som behöver undersökas vidare. Hälsoekonomiska utvärderingar behöver också ta ställning till behandlingarnas kostnadseffektivitet i förhållande till befintliga behandlingsalternativ. Intensivt forskningsarbete ägnas åt just dessa utmaningar, men även åt verkningsmekanismerna, både i modellsystem, friska försökspersoner och patienter. Huruvida någon form av klassiska psykedelika kommer att bli en del av reguljär sjukvård återstår att se, men det finns anledning att vara optimistisk beträffande resultaten av de kliniska prövningar som hittills har genomförts.