Hyperferritinemi – utredning, diagnos och behandling

Ferritin i serum är en av de mest efterfrågade analyserna i både primär- och slutenvård, och ofta ses förhöjda värden [1]. Det finns ingen konsensus kring den exakta övre normalvärdesgränsen, men vanligen anges den till 200 µg/l för kvinnor och 300 µg/l för män. Ett lågt ferritinvärde har en hög sensitivitet och specificitet för järnbrist, medan ett högt värde är mindre specifikt för järnöverskott, eftersom en mängd andra orsaker kan orsaka hyperferritinemi [2-3]. Samtidig analys av transferrinmättnad är nödvändig för att bedöma om det finns ett järnöverskott. Den övre gränsen för normal transferrinmättnad anges vanligen till 0,45 (45 procent) för kvinnor och 0,50 (50 procent) för män, men den kan variera mellan olika klinisk-kemiska laboratorier. Denna översikt belyser hur hyperferritinemi utreds och när den bör behandlas.

Kroppens järnbalans

Ferritin är ett cytosoliskt protein som kan binda 4 500 järnjoner (Fe³⁺). Ferritinsyntesen ökar vid inflammation och vid tillstånd med stora järndepåer. Genom att ferritin sekvestrerar fritt järn och oxiderar Fe²⁺ till det mindre reaktiva Fe³⁺ så motverkas oxidativ stress, varför det kan betraktas som en antioxidant. Ferritin finns i stor mängd i leverceller och retikuloendoteliala celler (makrofager). Skador på dessa leder till läckage till blodbanan och mycket höga ferritinvärden i serum. Ferritin utsöndras också aktivt till serum i glykosylerad form, vilket ger en längre halveringstid och mer stabila serumnivåer som avspeglar kroppens järndepåer. 

Järnmängden hos en vuxen är cirka 3–4 g. I genomsnitt finns 2,5 g bundet i hemoglobin i röda blodkroppar och erytroblaster, 400 mg i järnhaltiga proteiner, 3–7 mg i form av transferrinbundet järn och resten lagrat som ferritin eller hemosiderin. Kroppen förlorar i genomsnitt 1 mg järn per dag genom svettning eller förlust av hud- och tarmceller. Kvinnor förlorar mer än män till följd av menstruation och graviditet. I genomsnitt konsumerar en vuxen 1–2 mg hemjärn och 10–15 mg icke-hemjärn per dag, varav 30 procent respektive 10 procent absorberas, vilket motsvarar 1–2 mg järn per dag. Dessa genomsnittsnivåer varierar med kostens sammansättning, exempelvis förekoms­ten av polyfenoler, fytinsyra och kött. Järn absorberas i duodenum och proximala jejunum. Absorptionen av järn regleras av hormonet hepcidin [4], som bildas i levern och blockerar järnupptaget i tarmen och järnfrisättningen från makrofagerna [5]. Brist på hepcidin, vilket ses vid hereditär hemokromatos, leder till en högre järnabsorption i tarmen och en ökad järnfrisättning från makrofagerna, med en förhöjd transferrinmättnad i serum som resultat [6]. 

Initial bedömning av hyperferritinemi

Markant förhöjt ferritin (>10 000 μg/l) bör föranleda övervägande av sällsynta tillstånd som hemofago­cyterande lymfohistiocytos, vuxendebuterad Stills sjukdom [7] eller andra akuta tillstånd vid njursjukdom, leversjukdom, infektion eller malignitet [8]. I öppenvård ses vanligen en måttlig ferritinstegring (500–1 500 μg/l), som i de flesta fall orsakas av alkohol­överkonsumtion, kronisk inflammation eller metabolt syndrom. Vid hög transferrinmättnad bör man misstänka hereditär hemokromatos. Olika former av järnöverskott är orsak till högt ferritin i högst 10 procent av fallen; resten har annan genes. De vanligaste orsakerna till högt ferritin listas i Tabell 1.

Högt ferritin med normal transferrinmättnad – orsaker

Alkoholöverkonsumtion är en mycket vanlig orsak till högt ferritin, och mekanismen är en kombination av minskad hepcidinsyntes, läckage från skadade leverceller och kronisk inflammation. Alkoholkonsumtion >20 g per dag inducerar hyperferritinemi hos 40–70 procent [9, 10]. Vid mycket hög och långvarig alkohol­konsumtion kan transferrinmättnaden temporärt bli förhöjd och ferritin stiga till >1 000 μg/l, vilket kan simulera hemokromatos. I dessa fall ses vanligen en ASAT/ALAT-kvot >1 och fluktuerande ferritinnivå och transferrinmättnad. De kan utveckla en lindrig järn­inlagring i levern, så kallad hemosideros.

Vid MASLD (metabolic dysfunction-associated steat­otic liver disease; tidigare NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease),  som är associerad till övervikt, metabolt syndrom och insulinresistens, ses förhöjt ferritin, så kallad dysmetabol hyperferritinemi, hos en tredjedel av patienterna [11]. Hos 20–30 procent av dessa ses även en lindrig järninlagring i levern, vilket benämns dysmetabolt järnöverskott (dysmetabolic iron overload syndrome, DIOS) [12-13]. Man anser att insulinresistens är en bakomliggande orsak. I hälften av fallen har patienten också MASLD [14]. Data tyder på att dysmetabolt järnöverskott ger en något ökad risk för diabetes mellitus, kardiovaskulär sjukdom och leversjukdom vid MASLD [15]. Dysmetabol hyperferritinemi har en normal transferrinmättnad, och även vid dysmetabolt järnöverskott är den oftast normal, eller endast lätt stegrad.

Är CRP eller SR förhöjt bör inflammation, infektion eller malignitet övervägas [7]. Vid autoimmuna sjukdomar och cancer ses hyperferritinemi på grund av såväl inflammation som cellulär skada [16, 17]. Måttlig förhöjning av ferritin ses hos 23 procent av patienterna med systemisk lupus erythematosus (SLE), men det kan också ses vid diabetes mellitus typ 1, multipel skleros och reumatoid artrit [18]. 

Blodmalignitet och solid cancer kan inducera förhöjda ferritinnivåer som resultat av inflammation och cytolys [16, 19]. Ferritinnivåer >1 000 μg/l kan ses vid metastaserande cancer [20].

Levern är det organ som lagrar mest ferritin. En akut hepatocellulär skada frisätter intracellulärt ferritin som kan nå plasmanivåer på >10 000 μg/l, vilket kan ses vid akut leversvikt eller paracetamolintoxikation. Ett kännetecken är att leverenzymer (ALAT, ASAT) är motsvarande kraftigt förhöjda [9, 21]. 

Vid sällsynta immunmedierade tillstånd som hemo­fagocyterande lymfohistiocytos producerar och frisätter monocyter och makrofager ferritin i höga nivåer, med serumvärden >10 000 μg/l [7]. Vid vuxendebuterande Stills sjukdom är ferritinvärden på 4 000–30 000 μg/l inte ovanliga [22–24]. 

Hereditärt hyperferritinemi–kataraktsyndrom (HHCS) är en sällsynt autosomalt dominant sjukdom som orsakas av en mutation i genen för L-ferritin. Mutationen leder till en okontrollerad produktion av järnfattigt L-ferritin, som deponeras i ögats lins och ger katarakt i unga år. Ferritinnivåerna ligger mellan 1 000 och 3 000 μg/l. Tillståndet är i övrigt ofarligt och leder inte till järnöverskott [25].

En annan sällsynt genetisk sjukdom relaterad till hyperferritinemi med normal transferrinmättnad är Gauchers sjukdom. Oförklarad cytopeni med hepato­splenomegali och högt ferritin kan väcka misstanke om sjukdomen [26-27].

Högt ferritin med järnöverskott – orsaker

Hög transferrinmättnad kan bero på högt serumjärn eller på lågt transferrin i serum [9]. Högt serumjärn ses vid primär och sekundär hemokromatos, medan lågt serumtransferrin kan bero på avancerad levercirros med nedsatt proteinsyntesförmåga i levern eller mycket ovanliga ärftliga tillstånd såsom atransferrin­emi. Vid en mycket hög transferrinmättnad binds järnet även till andra plasmaproteiner (icke-transferrinbundet järn, NTBI) som lätt kan tas upp av parenkymatösa organ, främst levern.

Järnöverskott kan indelas i primärt, då orsaken är en ärftlig defekt i regleringen av järnbalansen, eller sekundärt som resultat av andra ärftliga eller förvärvade tillstånd [28]. Alkoholrelaterad hemosideros och dysmetabolt järnöverskott, vilka nämnts ovan, tillhör bägge gruppen sekundärt järnöverskott, som dock är lindrigt (hemosideros). Mer uttalad järninlagring, vilket benämns sekundär hemokromatos, kan ses efter upprepade blodtransfusioner eller parenteral järntillförsel. Typfallen är patienter med olika anemier med ineffektiv erytropoes (till exempel beta-talassemi eller dys­erytropoetisk, aplastisk, sideroblastisk eller hemolytisk anemi) eller kronisk njursvikt med anemi. Efter kumulativ transfusion av >40 enheter erytrocytkoncentrat kan parenkymatöst järnöverskott utvecklas [29]. Histologiskt ses ansamling av järn i mononukleära fagocyter i retikulo-endoteliala systemet och i leverns makrofager (Kupfferceller) [30]. Anemier med ineffektiv erytropoes ger också en ökad järnabsorption, eftersom hepcidin nedregleras av både anemin och hypoxin [31-32].

Den vanligaste formen av primärt järnöverskott är HFE-associerad hereditär hemokromatos. HFE är ett cellyteprotein i levercellens membran som bil­dar komplex med transferrinreceptor 1 och 2 (TfR1 och TfR2) och proteinet hemojuvelin. Komplexet känner av järnmängden i plasma och signalerar till cellkärnan att öka syntesen av hepcidin vid höga järnnivåer. Hepcidin utsöndras av hepatocyterna och binder till »järnpumpen« ferroportin i cellmembranet på tarmepitelceller och retikuloendoteliala celler. Ferroportinets uppgift är att transportera ut järnjoner till plasma, där de binds till transferrin. Ferroportin degraderas när det binds till hepcidin. Vid hemokromatos orsakar det defekta HFE-proteinet en hepcidinbrist, varför ferroportinet har en fortsatt hög aktivitet och järnhalten i plasma förblir stegrad. Förutom mutation i HFE-genen kan även mutationer i generna för TfR2, hemojuvelin (HJV), hepcidin (HAMP) eller ferroportin (SLC40A1) orsaka hemokromatos. Dessa varianter är betydligt mer sällsynta än HFE-associerad hemokromatos.

Man har visat att cirka 80–90 procent av patienter med hereditär hemokromatos är homozygota för mutationen p.C282Y i HFE [33]. Denna mutation orsakar ett defekt HFE-protein som inte når cellytan. Mutationen uppstod i den keltiska folkstammen och har därför högst frekvens på Irland, där 11,7 procent av befolkningen bär på anlaget [34]. Därifrån har den spridit sig till Nordeuropa, USA och Australien. Den biokemiska penetransen för p.C282Y-homozygoter är endast 60–80 procent. Eftersom sjukdomen nedärvs autosomalt recessivt så får inte heterozygoter klinisk hereditär hemokromatos, även om deras järnparamet­rar kan ligga i övre delen av normalområdet. En annan HFE-mutation, p.H63D, är vanligare och ses över hela världen. Den påverkar HFE-proteinets affinitet till TfR2 men orsakar i sig inte hemokromatos. Även om H63D-homozygoter kan ha något förhöjt ferritin och transferrinmättnad, är det osannolikt att de utvecklar kliniskt järnöverskott [35-36]. Individer med blandad heterozygoti, det vill säga p.C282Y/H63D, kan utveckla hemokromatos, men risken är lägre och fenotypen lindrigare än hos p.C282Y-homozygoter [37]. Man bör därför leta efter ytterligare riskfaktorer vid denna genotyp.

De cirka 10 procent av hemokromatospatienterna som saknar HFE-mutationer har sannolikt mutationer i någon av de andra järnreglerande generna. Gensekvensering av TfR2, SLC40A1, HAMP och HJV kan göras på flera laboratorier i Sverige och kan övervägas i utvalda fall, speciellt på patienter med allvarlig fenotyp. I klinisk rutin brukar dessa dock sällan eftersökas, utan man behandlar vanligen på fenotypen för hereditär hemokromatos. Denna fenotyp inkluderar 1) en hög transferrinmättnad i serum, 2) ett högt serumferritin, och 3) en förhöjd järnmängd i levern. Vid p.C282Y homozygoti, eller blandad heterozygoti (det vill säga p.C282Y/H63D) räcker det att kriterierna 1 och 2 är uppfyllda, medan man vid andra HFE-genotyper eller normal HFE-genotyp även måste påvisa ett järn­överskott i levern. Detta görs med magnetresonanstomografi (MR) med speciella protokoll som kvantifierar järnmängden. Vid kontraindikation för MR kan järn­överskott påvisas med leverbiopsi. 

Typiska symtom vid hereditär hemokromatos är trötthet, ledbesvär och i avancerade fall gråbrun missfärgning av huden. Män insjuknar oftare än kvinnor, och sjukdomsprevalensen ökar med åldern [38]. Obehandlad kan sjukdomen resultera i leverfibros, levercirros och hepatocellulär cancer [39-40]. Risken för levercirros anges till cirka 1–5 procent. Andra manifesta­tioner inkluderar diabetes, osteoporos och artropati [41]. Artropatin drabbar främst småleder, som vrister, knogar och fingrar, men även knän. Kliniskt ter den sig som artros snarare än artrit. Svår eller tidigt debuterande hereditär hemokromatos, vilket är sällsynt, kan leda till hypogonadism, hypotyreos och hjärtsvikt [42]. 

En differentialdiagnos till hereditär hemokromatos är porphyria cutanea tarda, som orsakas av nedsatt aktivitet i enzymet uroporfyrinogendekarboxylas (UPGD) i levercellerna. Patienter med porphyria cutanea tarda har en något ökad förekomst av hemokromatos, varför HFE-gentestning rekommenderas [43]. 

Utredning av hyperferritinemi i primärvård

Anamnesen bör inkludera eventuell hereditet för hemokromatos och en uppskattning av antalet standardglas alkohol som konsumeras per vecka. Man frågar om samtidiga metabola (diabetes, hypertoni, hyperlipidemi), inflammatoriska, hematologiska, maligna eller renala sjukdomar. Finns det ledbesvär, speciellt i småleder? Har det funnits långvarig exponering för järnpreparat eller upprepade blodtransfusioner?

I status noteras eventuell övervikt eller fetma (BMI), blodtryck, tecken till levercirros (spider nevi, palmar­erytem) samt tecken till ledpåverkan (uppdrivningar, värk och nedsatt rörlighet av småleder såsom fingrar, knogar och fotleder).

Laboratoriepanelen bör inkludera blodstatus, CRP, ASAT, ALAT, ALP, GT, PK(INR), bilirubin, fasteglukos och HbA_1c, lipidprofil, fosfatidyletanol (PEth) samt ferritin och transferrinmättnad. Ferritin och transferrinmättnad bör undersökas vid minst 2 olika tillfällen eftersom värdena kan fluktuera.

Vid förhöjd transferrinmättnad (>0,45 för kvinnor och >0,50 för män) eller vid S-ferritin >1 000 μg/l rekommenderas mutationsanalys av HFE-genen för att fastställa eller utesluta hereditär hemokromatos. Huruvida HFE-analysen görs i primärvård eller senare i utredningen beror på lokala riktlinjer i respektive region.

Remiss till internmedicinare eller gastroenterolog rekommenderas vid förhöjd transferrinmättnad i minst 2 upprepade prov, vid S-ferritin >1 000 μg/l eller vid tecken till leverpåverkan eller misstanke om lever­cirros. Det betyder att patienter med ferritin <1 000 μg/l, normal transferrinmättnad och utan leverpåverkan eller cirrosmisstanke som regel kan handläggas inom primärvården.

Handläggning inom primärvården

Patienter med metabolt syndrom och hyperferritin­emi har alltid en normal transferrinmättnad. De har ofta samtidigt fettlever (MASLD). Åtgärden är här viktminskning, alkoholfrihet och ökad motion. Ferritin följs årligen, och remiss till gastroenterolog skickas endast om ferritin stiger >1 000 μg/l. Vid MASLD bör man komplettera med analysverktyget FIB-4 för att utesluta avancerad leverfibros (se www.fib4.se).

Om patienten har en hög alkoholkonsumtion (>14 standardglas per vecka för män eller >9 för kvinnor) eller PEth >0,3 rekommenderas avhållsamhet från alkohol i 2–3 månader och därefter nytt prov. Remiss till internmedicinare eller gastroenterolog skickas endast om de höga ferritinvärdena kvarstår efter alkoholfrihet. 

Om man uppdagar en kronisk inflammation, blodsjukdom, njursjukdom, eller malignitet handlägger man naturligtvis den underliggande sjukdomen, och inte ferritinvärdet i sig.

Varför ett gränsvärde för ferritin >1 000 µg/l ?

Gränsvärdet 1 000 μg/l bygger på två fakta:

• Vid hereditär hemokromatos har man visat att patienter med ferritin <1 000 μg/l inte utvecklar någon leverskada på grund av järnöverskottet.
• Vid dysmetabol hyperferritinemi har man visat att det är ovanligt med järninlagring i levern (DIOS) hos patienter med ferritin <1 000 μg/l.

Detta innebär att ett persisterande ferritin >1 000 μg/l efter alkoholfrihet i 2–3 månader bör utredas hos specialist, vanligen medicinsk gastroenterolog. Transferrinmättnad >0,45/0,50 bör också utredas hos specialist oavsett ferritinnivå, eftersom detta har hög sensitivitet för hereditär hemokromatos. 

Olika algoritmer för utredning av högt ferritin har presenterats tidigare [44]. Vi föreslår här en algoritm för utredning av hyperferritinemi i öppenvård anpassad efter svenska förhållanden (se Figur 1).

Vidare handläggning (internmedicin/gastroenterologi)

Vid förhöjd transferrinmättnad och stegrat ferritin kontrolleras HFE-genen. Om denna visar homozygoti för p.C282Y eller blandad heterozygoti för p.C282Y/H63D påbörjas behandling med venesectio. Om HFE-analysen inte visar någon av dessa genotyper görs MR enligt hemokromatosprokoll. Om man då kan påvisa en ökad järnmängd i levern påbörjas behandling med venesectio. Vid kontraindikation för MR görs i stället leverbiopsi.

Om en patient med diagnosen hereditär hemokromatos har ett ferritinvärde >1 000 μg/l eller stegrade transaminaser rekommenderas elastografi för att bedöma om det finns tecken till cirros eller avancerad fibros. Om elastografin visar cirros rekommenderas ultraljudövervakning, eftersom det föreligger en hög risk för hepatocellulär cancer. Vid svårtolkade elastografi­värden kan man överväga leverbiopsi.

Patienter med normal transferrinmättnad men ferritin >1 000 μg/l har inte fenotypen för hereditär hemo­kromatos, men kan ha en viss järninlagring i levern på grund av dysmetabolt järnöverskott eller alkoholrelaterad hemosideros. MR enligt hemokromatosprotokoll rekommenderas i dessa fall för att kvantifiera mängden järn. Det råder inte konsensus om huruvida dessa patienter bör behandlas med venesectio, eftersom deras järn­överskott ofta är lindrigt [45]. Man anser dock att en nivå över 7 mg järn/g lever (motsvarande 125 µmol/g) ger en något ökad risk för järn­inducerad leverpåverkan, och en nivå >15 mg/g (>269 µmol/g) ger en tydligt ökad risk [46]. I andra riktlinjer, såsom UpToDate, rekommenderas venesectio vid värden över 4–5 mg järn/g lever. Man kan därför överväga venesectio vid dysmetabolt järnöverskott eller alkoholrelaterad hemosideros om utredning med MR visar värden över den lägre av dessa nivåer och rekommendera venesectio vid den högre nivån.

Behandling

Vid diagnostiserad hereditär hemokromatos görs venesectio varje till varannan vecka till målferritinvärde 50–100 μg/l. Detta riktmärke kan anpassas uppåt för äldre eller sköra patienter. Vanligen tappar man 450 ml vid varje tillfälle, men vid låg kroppsvikt eller hos äldre patienter kan mängden blod eller tappningsintervallet behöva individanpassas. Hemoglobin kontrolleras vid varje tappningstillfälle. Om Hb är <120 g/l minskas tappningsmängden till 300 ml, och vid Hb <110 g/l görs uppehåll med tappning. Kobalamin och folat i serum bör kontrolleras vid lågt Hb. När man uppnått målet avslutas intensivbehandlingen och man övergår till underhållsbehandling med venesectio 2–6 gånger per år. S-ferritin kontrolleras årligen, och nästkommande års tappningsintervall justeras efter målferritin <100 μg/l. I övrigt friska patienter med hereditär hemokromatos kan bli blodgivare under underhållsfasen. Ferritin bör kontrolleras årligen i dessa fall.

Vid behandling av dysmetabolt järnöverskott eller alkoholrelaterad hemosideros med höga järnmängder i levern (se gränsvärden ovan) görs venesectio med något glesare intervall än vid hemokromatos, exempelvis en tappning per månad. Målferritinvärde kan också ligga högre (<300 μg/l) eftersom ferritinvärdet generellt är högre vid motsvarande järninlagring jämfört med hereditär hemokromatos. Ferritinvärdet bör kontrolleras årligen. Underhållsbehandling är vanligen inte nödvändig. 

Screening

Syskon till en patient med hereditär hemokromatos screenas för sjukdomen med kontroll av transferrinmättnad och S-ferritin, och om patienten har en  HFE-mutation bör även HFE-analys göras. Barn screenas på samma sätt efter 18 års ålder. Om hereditär hemokromatos upptäcks och behandlas i tidigt skede kan man förebygga komplikationer och få en normal livslängd.