Den 26 september i år hände det som många väntat på: det amerikanska läkemedelsverket FDA godkände läkemedlet Cobenfy (tidigare benämnt KarXT) för behandling av schizofreni. Läkemedlet kombinerar xanomelin, en M1- och M4-selektiv muskarinreceptoragonist, med den perifera muskarinantagonisten trospium för att minska biverkningar. Det är därmed det första godkända antipsykotiska preparatet för schizofreni och liknande tillstånd som inte verkar via dopamin D2-receptorblockad.

Godkännandet bygger på fas 2- och 3-studier (Emergent 1–3), där studiepopulationen var patienter med schizofreni som vårdades inneliggande på grund av försämring i psykotiska symtom [1-3]. Behandlingen gavs som monoterapi. I en nyligen publi­cerad metaanalys av dessa studier, som omfattade 640 individer, observerades en genomsnittlig minskning med 19,4 poäng på PANSS-skalan (Positive and negative syndrome scale) för Cobenfy, jämfört med 9,6 poäng för placebo [4].  Effektstorleken (Cohens d = 0,65) är jämförbar med de mest effektiva antipsykotiska läkemedlen med undantag för klozapin, som står i särklass [5].

En stor nyhet i de kliniska prövningarna var biverkningsprofilen: prevalensen av biverkningar typiska för and­ra antipsykotika, som viktökning, extrapyramidala symtom och somnolens, var på samma nivå som placebo. I stället rapporterades lindriga till måttliga gastrointestinala besvär som illamående (19 procent i Cobenfy-gruppen jämfört med 2–6 procent i placebogruppen), kräkningar (14–16 procent jämfört med 1–6 procent) och förstoppning (13–21 procent jämfört med 4–10 procent), vilket är förenligt med läkemedlets muskarina profil. Dessa besvär avtog oftast efter de första veckorna. Två studier med 52 veckors behandling pågår nu för att bedöma tolerabiliteten över längre tid.

I studierna framkom stöd för att Cobenfy kan ha viss effekt på negativa symtom. I en samlad analys av sekundära utfall fann man en signifikant minskning av positiva symtom enligt PANSS med 3,2 poäng jämfört med placebo (d = 0,67) och av negativa symtom med 1,7 poäng (d = 0,4). En subgruppsanalys visade signifikant effekt på negativa symtom hos individer med framträdande negativa och endast måttliga positiva symtom. Gruppen var dock liten (n = 39 + 35), och individerna var inte matchade. 

Xanomelin utvecklades ursprungligen för att behandla kognitiv nedsättning vid Alzheimers sjukdom. Man har därför haft förhoppningar om att Cobenfy kan förbättra även kognitiv funktion vid schizofreni, en viktig negativ prediktor för långtidsutfall. I Emergent-1 testades kognitiv förmåga, men ingen signifikant skillnad mellan grupperna observerades [6]. Post hoc-analyser visade vissa effekter när extremvärden exkluderades eller analysen begränsades till individer med tydlig kognitiv nedsättning, men detta behöver bekräftas i prospektiva studier. Dessvärre tycks man enligt Clincialtrials.gov inte ha inkluderat kognitiva mätningar i Emergent-2 och Emergent-3, och frågan om Cobenfys eventuella effekt på kognitiv förmåga får tills vidare anses vara obesvarad. 

En central fråga är om specifika populationer kan ha särskild nytta av Cobenfy. I den poolade analysen av Emergent-studierna fanns det inga tydliga effekter i de olika subgrupperna, men detta är bara ett delsvar; här behövs kliniska prövningar som är specifikt utformade för att studera interaktionseffekter mellan individ och behandling. Ett annat möjligt användningsområde för Cobenfy är som tillägg till andra antipsykotika, vilket man undersöker i en pågående fas 3-studie som förväntas vara klar nästa år. 

Sammanfattningsvis innebär godkännandet av Cobenfy ett välkommet tillskott inom behandling av psykostillstånd, främst tack vare dess unika biverkningsprofil samt viss effekt på negativa symtom. Där­emot återstår ännu att visa effekt på kognitiv förmåga, samt om det finns specifika subgrupper som bör prioriteras. Frågan blir särskilt relevant med tanke på det förväntade priset: behandlingen beräknas kosta cirka 20 000 USD per år i USA. Det finns ännu ingen prognos för när läkemedlet kan bli tillgängligt i Sverige. 

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.