Ännu inte visat att östradiol och »naturligt« progesteron är säkert

Användningen av hormonell substitutionsterapi mot vasomotoriska besvär i klimakteriet började minska dramatiskt efter det att de första resultaten från studien Women’s health initiative publicerades för drygt 10 år sedan [1]. 

Studien är den hittills största randomiserade, placebokontrollerade behandlingsstudien, och resultaten visade bl a att hormonell substitutionsterapi som påbörjas efter 60-årsåldern ger ökad risk för hjärt–kärlsjukdom efter 5 år. Även en tidsberoende risk för bröstcancer, vilken man tidigare noterat i observationsstudier, kunde verifieras. 

En viss överförskrivning till symtomfria kvinnor hade visserligen skett före publiceringen, men i efterdyningarna blev många kvinnor med svåra besvär lämnade i sticket utan behandling. 

Senare forskning har visat att om hormonell substitutionsterapi sätts in i nära anslutning till menopaus och begränsas i tid, överväger fördelarna riskerna. Såväl total mortalitet som morbiditet är lägre hos dessa kvinnor än hos obehandlade [2]. 

Syntetiskt progesteron utvecklades

Syntetiskt progesteron (dvs gestagen) utvecklades, eftersom man eftersträvade en potent proliferationshämmande effekt på endometriet. Alla i Sverige tillgängliga gestagenpreparat (medroxiprogesteron, noretisteron och drospirenon) har i djurmodeller visat bättre förmåga än bioidentiskt progesteron att omvandla ett prolifererat endometrium till ett sekretoriskt [3]. 

Tyvärr kan gestagener ha effekt också på andra steroidreceptorer, vilket inte alltid är önskvärt. Särskilt bindning till glukokortikoidreceptorn kan vara ett problem och har diskuterats som en möjlig genes till den ökade bröstcancerrisken av kombinationer innehållande medroxiprogesteron [4]. 

Studier har gett motstridiga resultat

På senare tid har intresset för hormonbehandling med kombinationer av bioidentiskt (»naturligt«) progesteron eller dydrogesteron (ett racemat till progesteron) ökat bland både patienter och gynekologer. Det pågår också en intensiv marknadsföring, bl a på internet, av diverse preparat med bioidentiska hormoner, som anses både vara effektivare och ha mindre biverkningar än godkända hormonbehandlingspreparat. 

För icke-registrerade preparat finns ingen dokumentation av vare sig effektivitet eller eventuella risker. Dessutom är farmakokinetiken oftast i stort sett okänd. 

Som exempel kan nämnas krämer innehållande bioidentiskt progesteron, där man i tidigare studier noterat att serumnivåerna av progesteron inte höjs vid användning och av detta dragit slutsatsen att krämerna i alla fall inte är riskabla att använda. Dock har senare studier visat att penetrationen till vissa vävnader är extremt hög [5]. 

Ett mindre antal studier har gjorts av kombinationer med mikroniserat (ett slags naturligt) progesteron eller dydrogesteron med delvis motstridiga resultat vad gäller säkerhet. Dessa studier redovisas nedan. 

Diskrepans om endometriecancer

I den amerikanska PEPI-studien (Postmenopausal estrogen/progestin interventions trial) av 596 kvinnor med 3 års uppföljning sågs ingen ökad risk för endometriecancer av kombinationen mikroniserat progesteron och östrogen [6]. En senare randomiserad klinisk prövning med 221 kvinnor och 1,5 års uppföljning gav samma resultat [7]. 

I en finsk registerstudie av 221 000 kvinnor sågs inte heller någon ökad risk för endometriecancer efter >5 år vare sig med östrogen i sekventiell kombination med dydrogesteron eller med medroxiprogesteron, däremot med noretisteronkombinationer [8]. Författarna drog slutsatsen att det inte var någon skillnad i endometriesäkerhet mellan olika kombinationer med gestagen respektive dydrogesteron. Gruppen som behandlats med dydrogesteron var dock betydligt mindre än de andra behandlingsgrupperna, och det totala antalet cancerfall var lågt [8]. 

Den europeiska EPIC-studien (European prospective investigation into cancer and nutrition) omfattande 115 474 kvinnor med uppföljningstid 9 år visade däremot att hormonbehandling med mikroniserat progesteron ökar risken för endometriecancer, hazard-kvot 2,42 (95 procents konfidensintervall [KI] 1,53–3,83), medan behandling med kontinuerligt gestagentillägg minskar risken, hazard-kvot 0,24 (95 procents KI 0,08–0,77) [9]. 

Nyligen har resultat från den franska E3N-kohorten publicerats. Även dessa resultat visar ökad risk för endometriecancer med kombinationer innehållande mikroniserat progesteron, hazard-kvot 2,66 (95 procents KI 1,87–3,87), eller dydrogesteron, hazard-kvot 1,69 (95 procents KI 1,06–2,70), efter >5 års behandling. Kombinationer med medroxiprogesteron och noretisteron visade ingen ökad risk för endometriecancer. Kohorten omfattade 65 630 kvinnor, och uppföljningstiden var 10,8 år [10]. 

Även om tidigare randomiserade kliniska prövningar har visat att det inte föreligger någon ökad risk för endometriecancer med kombinationer innehållande mikroniserat progesteron, är resultaten rakt motsatta senare stora epidemiologiska studier med lång uppföljningstid. 

Denna diskrepans gör att man i nuläget inte kan anse att det finns evidens för att kombinationer med vare sig progesteron eller dydrogesteron skulle vara endometriesäkra. 

En stor pågående randomiserad klinisk prövning, REPLENISH-studien, med 1 750 kvinnor som behandlas med östrogen och mikroniserat progesteron eller andra hormonbehandlingskombinationer kan möjligen klargöra kunskapsläget. 

Olika risker för bröstcancer

E3N-studien med 8 års uppföljning visade inte någon riskökning för bröstcancer med mikroniserat progesteron i kombination med östrogen, relativ risk 1,00 (95 procents KI 0,83–1,22). Gestagen i kombination med östrogen visade dock en signifikant ökad risk, relativ risk 1,69 (95 procents KI 1,50–1,91) [11, 12]. 

I en senare rapport från E3N-kohorten sågs dock att kvinnor som började med kombinationen mikroniserat progesteron och östrogen i nära anslutning till menopaus och fortsatte >5 år hade signifikant ökad risk (5–10 års medicinering: relativ risk 1,47 [95 procents KI 1,11–1,95]; >10 års medicinering: relativ risk 1,92 [95 procents KI 1,34–2,74]). De som däremot påbörjade behandlingen >3 år efter menopaus hade ingen ökad risk [12]. 

En finsk registerstudie av 221 500 kvinnor har tidigare visat att östrogenkombinationer med dydrogesteron inte gav någon ökad risk för bröstcancer, medan risken var signifikant ökad med kombinationer av medroxiprogesteron och noretisteron redan efter 3–5 år [13]. Gruppen som använt dydrogesteron var dock betydligt mindre än övriga grupper, och det totala antalet fall av bröstcancer var lågt [13]. 

Hjärt–kärlsjukdom och demens

Ännu finns inga jämförande studier vad gäller risker eller potentiella fördelar med östradiol kombinerat med bioidentiskt progesteron jämfört med gestagen vad gäller hjärt–kärlsjukdom och demens.

KEEPS (Kronos early estrogen prevention study) är en fas IV-studie, där effekten av konjugerat östrogen och bioidentiskt progesteron jämförs med östradiol och bioidentiskt progesteron under 4 år i perimenopaus avseende kognition och kardiovaskulär sjukdom. I studien har 728 kvinnor inkluderats, men inga data har ännu publicerats. 

ELITE (Early versus late intervention trial with estradiol) är en pågående fas III-studie där bl a kombinationen östradiol och vaginalt bioidentiskt progesteron testas avseende effekt på kognition och ateroskleros hos 643 peri- respektive postmenopausala kvinnor. 

Resultaten av dessa studier kan ge ökad kunskap om vilken effekt olika typer av hormonella substitutionsterapier har på kognition och hjärt–kärlsjukdom hos kvinnor i nära anslutning till menopaus.

Välbefinnande och humör påverkas

Påverkan på humör av hormonbehandlingskombinationer med progesteron har systematiskt studerats i några mindre, experimentella studier. Postmenopausala kvinnor med tidigare premenstruellt syndrom har visats ha ökad risk för upplevd negativ humörpåverkan med progesteronkombinationer. Effekten var dock beroende av dosen och graden av metabolisering till allopregnanolon [14, 15]. 

När progesteron använts som tillägg till östradiol till yngre kvinnor med GnRH-behandling, har kombinationen orsakat signifikant försämring av humöret (depression och irritabilitet) jämfört med östradiol enbart [16]. 

Humörpåverkan är en tidigare känd biverkan av konventionell hormonbehandling; några jämförande studier mellan kombinationer med progesteron/dydrogesteron och gestagener har dock hittills inte gjorts. 

Konsensusuttalande om evidensläget

Sammanfattningsvis finns det i nuläget otillräckligt vetenskapligt underlag för att påstå att hormonbehandlingskombinationer med östradiol och progesteron eller dydrogesteron skulle vara säkrare än konventionell behandling med syntetiskt gestagen vad gäller risk för bröstcancer. Epidemiologiska studier visar motstridiga resultat, och det finns ingen randomiserad klinisk prövning där olika kombinationer av hormonbehandlingar jämförs avseende detta utfall. 

Nyligen publicerades ett konsensusuttalande i frågan av världens största ämnesföreträdande organisationer. De konstaterade där att det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att utvärdera bröstcancerincidensen till följd av behandling med olika typer, doser och administrationssätt av östrogen, progesteron, gestagen och androgener [17]. 

Dessutom förefaller kombinationer med progesteron eller dydrogesteron inte vara lika endometriesäkra som kombinationer med gestagen i kontinuerlig kombinerad regim.

Endometrietillväxten bör kontrolleras

För de kollegor som ändå önskar tillmötesgå sina patienters önskemål om östrogenkombinationer med bioidentiskt progesteron finns möjlighet att söka dispens hos Läkemedelsverket för användning av progesteron eller dydrogesteron. Bioidentiskt östradiol finns i godkända preparat i form av tablett, plåster eller gel. 

De flesta dispensansökningar om progesteron godkänns, men Läkemedelsverket betonar att det fram tills vetenskapligt underlag finns åligger den behandlande läkaren att säkerställa endometriesäkerheten genom kontroller av endometrietillväxt med ultraljud [18].