Oförklarad infertilitet – finns en förklaring i endometriet?

Infertilitet är ett växande problem som drabbar 5–15 procent av alla par i fertil ålder [1]. Orsakerna till detta är dels att kvinnor tenderar att skjuta upp sitt barnafödande, dels ett ökande problem med övervikt hos unga kvinnor [2].

Hos ungefär 30 procent av alla par som drabbas av infertilitet hittar man ingen orsak till infertiliteten [3]. Mannen har normal spermieproduktion och hos kvinnan finns inga tecken på hormonella störningar, utebliven ovulation eller avvikande utveckling av endometriet.

Infertilitet är psykiskt och ekonomiskt påfrestande för de drabbade paren, och oförklarad infertilitet lägger ytterligare tyngd på den bördan [4].

Par som, efter den begränsade utredning som görs i dag, fått diagnosen oförklarad infertilitet är en inhomogen grupp där defekt endometrium kan vara en av flera möjliga delförklaringar till infertiliteten. Begynnande sviktande ovarialfunktion eller tyreoidearubbning kan utgöra förklaringar i vissa fall [5]. Den senare är lätt att behandla, och patienten kan bli gravid på naturligt sätt. Odiagnostiserad endometrios kan också dölja sig i gruppen och det är därför viktigt att i ana­mnesen inkludera frågor rörande eventuell dysmenorré. Dia­gnostisk laparoskopi ingår inte längre i en fertilitetsutredning utan genomförs enbart på medicinsk indikation, exempelvis oklar adnexresistens. Hos kvinnor med endometrios och normal tubarfunktion är fertiliteten reducerad till en tredjedel av den normala; graviditet kan således uppkomma spontant i den gruppen [6].

Assisterad befruktning blev i Sverige en allmänt accepterad behandlingsmetod med tilltagande tillgänglighet från 1980-talet och framåt. Initialt var denna fertilitetsbehandling avsedd för kvinnor med nedsatt eller obefintlig tubarpassage. Under åren vidgades indikationen till att omfatta alla par som inte uppnått graviditet efter upp till två års försök. Även oförklarad infertilitet kom att bli en accepterad indikation för assisterad befruktning. När en bra behandlingsmetod fanns att tillgå minskade forskningen kring den exakta etiologin till infertiliteten. Mer forskning på detta område skulle kunna medföra en möjlighet att överväga mindre kostnadskrävande behandlingsalternativ än att gå direkt på assisterad befruktning. 

Hormonell reglering

Vid varje menstruationscykel utvecklas endometriet för att kunna ta emot ett embryo. Östrogen från granulosacellerna i den tillväxande follikeln ombesörjer endometriets tillväxt under första delen av cykeln.  Progesteron är det viktigaste hormonet för att normal endometrieutveckling, implantation, placentation och graviditet ska kunna ske. Synkronisering mellan östrogen och progesteron är en viktig faktor för embryoimplantation, men det är fortfarande oklart exakt hur implantationsprocessen är reglerad [7]. Huruvida progesteron har kapacitet att varaktigt förbättra graviditetsutveckling och förhindra spontan abort av kromosomalt normala embryon är ännu inte slutgiltigt visat utan kräver fler väl kontrollerade kliniska prövningar [8].

»It takes two to tango«

För en lyckad implantation krävs ett normalt utvecklat embryo, ett receptivt endometrium och en synkronisering mellan embryo och endometrium [9]. Medan embryot är välstu­derat – över 400 000 artiklar är registrerade på PubMed – finns endast ca 38 000 artiklar om endometriet. Samma förhållande gäller om man lägger till assisterad befruktning, där endometrieforskning svarar för mindre än 10 procent av alla studier. Ett flertal studier påvisar förändringar i endometriet under hormonell påverkan vid behandling av infertilitet. Det finns därför ett ökande intresse för att återföra embryon i naturlig cykel [10]. Studier pågår också för att med hjälp av uterussekret kunna förutsäga när endometriet är receptivt och chansen till graviditet optimal [11].

Genetiska faktorer

Genetiska orsaker kan dölja sig bakom diagnosen oförklarad infertilitet. Bindarprotein för hyaluronan uppvisar oftare genetiska variationer i gruppen med diagnosen, vilket också tar sig uttryck i minskad syntes av denna glukosaminoglykan i endometriet [12]. Hyaluronan används i mediet vid embryo­överföring för att underlätta bindning till endometriet [13], men fler studier behövs för att visa att effekten inte bara är ett resultat av att fler än ett embryo har återförts [14]. Variation i genen för HRG (histidine rich glycoprotein) har också visats vara associerad med infertilitet och graviditetsutfall efter fertilitetsbehandling [15].

Behandling med strålning och cytostatika av maligniteter hos kvinnor i fertil ålder resulterar i variabel skada på endometriet [16]. Utvecklingen av markörer för endometriereceptivitet är ett framtidsområde för att kunna välja att återföra embryon endast när endometriet har optimala förutsättningar för implantation [17].

En förutsättning för vidare utveckling av embryot efter överföring är dess kromosomuppsättning. Den vanligaste faktorn för utebliven graviditet är överföring av embryon med aneu­ploidi, vilket kan vara fallet i > 50 procent av morfologiskt välutvecklade embryon [18]. För att få mer information om endometriets betydelse bör fokus läggas på studier av implantation av embryon efter kromosomal diagnostik av embryot [19].

Endometriereceptivitet

Det finns i dag inga bra modeller för att studera det receptiva endometriet och implantationsprocessen. Den vanligaste djurmodellen är mus, trots att musen har en helt annan implantationsprocess än människan [20]. Babianer har en implantationsprocess som liknar den humana, och har därför också använts för studier av endometriereceptivitet och implantation [21]. Ett flertal in vitro-modeller har utvecklats [22-24], men ingen av dessa är perfekt eftersom det bara är möjligt att studera den mest initiala kommunikationen mellan epitelceller och embryo. Utöver dessa modeller har bioinformatik använts för att studera möjliga interaktioner mellan embryo och endometrium [25].

Ett flertal studier tyder på att en defekt endometrieutveckling är en bakomliggande faktor i ett stort antal fall av oförklarad infertilitet. Välkända faktorer i cylinderepitelet som pinopoder, β3-integrin, LIF (leukemia inhibitory factor)-receptor, SOCS1 (suppressor of cytokine signaling 1), IL-11, pSTAT3 (phosphorylated signal transducer and activator of transcription-3), FOXO1 (forkhead box protein O1), HoxA-10 (homeobox protein A-10), ghrelinreceptor, CLR (calcitonin receptor-like receptor), prolaktin och HB-EGF (heparin binding epidermal growth factor-like growth factor) är annorlunda uttryckta i endometriet hos infertila kvinnor jämfört med hos fertila kvinnor [26]. De gener som är mest uttryckta i matrisstudier när man jämför receptivt med icke-receptivt endometrium är GPX3, PAEP, COMD, SLC1A1 och LIF [27]. Nya proteomikstudier visar att proteinuttrycket i endometriet skiljer sig mellan proliferationsfas och sekretionsfas hos fertila kvinnor, med CLIC1 (chloride intracellular channel protein 1) och PGRMC1 (progesterone receptor membrane component 1) som två av de bäst analyserade faktorerna [28]. Förändringar av proteiner, som histoner, i uterussekret är progesteronberoende [29], och det har även visats att inflammatoriska markörer, som IP10, MCP1, IL-1β, IFNγ och TNFα, i uterussekretet inför embryo­överföring var associerade med ökad chans för graviditet [30]. Det är inte känt om endometriet vid oförklarad infertilitet i sådana fall helt saknar möjlighet att utvecklas på rätt sätt, om det föreligger en svårighet att svara på progesteronstimulering eller om det rör sig om bristande cyklisk synkronisering.

LIF är det i särklass mest studerade proteinet i förhållande till endometrieutveckling och infertilitet. Det är en faktor som hos möss är helt avgörande för en normal implantation [31] ). Kliniska studier har hittills inte visat någon förbättrad graviditetsfrekvens efter behandling med LIF [32]. Det har också visats att specifika LIF-receptorantagonister inhiberar implantation och att koncentrationen av LIF i odlingsmediet är avgörande för en implantation [33]. Bioinformatikanalys av möjliga interaktioner mellan embryo och endometrium visar också att LIF är en av de viktigaste faktorerna [28]. Genetiska variationer i glykoprotein 130 är vanligare hos kvinnor med oförklarad infertilitet. Pågående studier visar att serumnivåer av glykoprotein 130 kan förutsäga möjlighet att bli gravid efter fertilitetsbehandling hos kvinnor med infertilitet till följd av tubarskada.

Framtida terapi

I framtiden tror vi att matristekniken har blivit betydligt billigare och enklare att utföra. Det pågår också forskning för att hitta markörer i serum för ett receptivt endometrium. Det skulle öppna för individualiserad behandling, där bestämning av endometriets utveckling ingår i behandlingen och där återföring av ett embryo sker när endometriet är som mest receptivt för en lyckad implantation.

Möjlighet att förutsäga receptivitet

Mycket skulle vara vunnet med att i ökande omfattning närmare kunna diagnostisera gruppen med oförklarad infertilitet. Vid en tillfälligt nedsatt endometriereceptivitet bör embryoåterföring inte genomföras, utan embryon sparas kryopreserverade för att återföras senare i en naturlig cykel med adekvat receptivitet. Detta kan vara fallet vid assisterad befruktning, och med gradvis förbättrade graviditetsresultat kan totalfrysning av alla embryon vara värd att överväga för att senare göra frysåterföring [34].

Det finns numera möjlighet att analysera endometriet med hjälp av specifika matriser [35]. Detta har kommersialiserats, och i delar av Europa skickar man endometriebiopsier till ett laboratorium för att med hjälp av dessa specifika matriser analysera om endometriet är receptivt och därmed också om eller när i cykeln det är bäst att genomföra embryoöverföring. Det är ännu inte fullständigt klarlagt huruvida naturlig eller stimulerad cykel är att föredra då båda alternativen är möjliga [36].

En delkomponent i habituell abort kan vara uttryck för en ökad implantation och oförmåga att skilja mellan hög- och lågkvalitativa embryon. De spontana aborterna skulle således kunna vara uttryck för implantation av även lågkvalitativa embryon som normalt inte skulle leda till graviditet och därför resulterar i en spontan abort [37]. Man kan spekulera i huruvida oförklarad infertilitet delvis kan vara uttryck för en oförmåga att urskilja och implantera högkvalitativa embryon.