Toxisk hepatit sannolikt utlöst av dalteparin

Läkemedelsorsakad svår leverbiverkan ses vid färre än 1 per 10 000 läkemedelsbehandlingar [1, 2]. Underliggande sjukdomar och medicinering försvårar ofta bedömningen av ett läkemedels hepatotoxicitet. Enligt Hys lag kännetecknas ett levertoxiskt läkemedel av att det utlöser en transaminasstegring som överstiger det tredubbla övre referensvärdet samt en bilirubinstegring som överstiger en fördubbling av det övre referensvärdet, utan initial kolestas [3, 4].

Dalteparin är ett lågmolekylärt heparin avsett för bl a profylax och behandling av venös tromboembolism. I studier med dalteparin har man observerat en signifikant transaminasstegring hos upp till 4,7 procent av patienterna [5]. De bakomliggande mekanismerna är oklara. Fall av transaminasstegring associerat med lågmolekylärt heparin har rapporterats för enoxaparin [6-8] och fraxiparin [8], men endast en av dessa fallrapporter påvisade symtomatisk hepatotoxicitet [6].

Vi presenterar här ett fall som rör en man som utvecklade hepatotoxicitet 33 dagar efter att dalteparin satts sin. 

Fallet

Fallet rör en 52-årig man med homozygot alfa-1-antitrypsinbrist (AAT-brist) och KOL. AAT-brist innebär ökad risk för lungemfysem och leversjukdom och är en av de vanligaste medfödda metabola sjukdomarna i Skandinavien, med en prevalens på 1/1 600 individer [9, 10]. Patienten hade aldrig tidigare visat tecken till leverdysfunktion eller läkemedelsallergi. Han medicinerade regelbundet med teofyllin, montelukast, glukokortikoider och bisfosfonater. 

Patienten vårdades akut för försämrad KOL. Under vårdtiden utvecklade han tromboflebit, sannolikt på grund av en perifer venkateter i en armbågsven. På grund av uttalade symtom påbörjades lokalbehandling samt behandling med dalteparinnatrium (Fragmin, Pfizer), initialt 15 000 E/dag i fyra veckor och därefter 12 500 E/dag i två veckor. Fem dagar efter behandlingsstart var patientens levervärden normala (Figur 1), bortsett från ett lätt förhöjt PK-värde på 1,3, och han kunde skrivas ut till hemmet. 

Efter 30 dagars behandling fick patienten feber och illamående. På den 33:e dagen noterades ikterus, och han lades in för utredning. Leverproven visade då ALAT 7,64 μkat/l, ASAT 2,71 μkat/l, ALP 4,7 μkat/l och bilirubin 110 μmol/l. Ultraljuds- respektive DT-undersökning av buken var normala. Endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi visade inga tecken till gallvägsobstruktion. Patienten förnekade bruk av naturläkemedel eller droger inklusive alkohol och hade inte rest utanför Europa på många år. Virusserologi var negativ avseende hepatit A–C och E samt HIV och indikerade tidigare infektion med cytomegalovirus, Epstein–Barrvirus och parvovirus B19. Fecesodling samt prov för cystor och maskägg var negativa. Alfa-1-antitrypsin var 0,31 g/l (referensvärde 0,86–1,75 g/l). 

Levervärdena fortsatte att stiga och nådde sin högsta nivå dag 37 (Figur 1). Dalteparin sattes ut dag 42 på grund av misstänkt biverkan. Leverbiopsi dag 43 visade uttalad gallgångsproliferation och perikolangit, förenligt med toxisk och kolestatisk hepatit (Figur 2). Immunfärgning för AAT-brist visade intensiv reaktion i hepatocyter (Figur 3). Levervärdena sjönk snabbt efter utsättning av dalteparin, och samtliga värden var normaliserade vid återbesök fem månader senare. En andra leverbiopsi dag 196 visade typiska histologiska tecken på AAT-brist, med närmast komplett remission av gallgångsproliferationen och den tidigare misstänkta toxiska och kolestatiska hepatiten (Figur 4).

Diskussion

Läkemedelsutlösta leverskador kan förklaras av både genetiska och förvärvade faktorer, varav många är okända [1]. Transaminasstegring som överstiger det tredubbla övre referensvärdet förekommer hos 5–9 procent av patienterna som behandlas med lågmolekylärt heparin [7], vilket indikerar en hepatitliknande reaktion. Mekanismen är dock inte klarlagd.

Tidigare fallrapporter om sambandet mellan lågmolekylärt heparin och hepatotoxiska effekter [6-8, 11-13] har påvisat en lätt eller måttlig transaminasstegring redan under den första veckan av behandlingen. I vårt fall upptäcktes leverreaktionen först efter en månad och var då betydligt mer uttalad än i de tidigare beskrivna fallen. Provtagning tidigare hade sannolikt påvisat denna leverreaktion, men någon sådan gjordes inte. 

Flera fallrapporter har noterat en betydande ALP-stegring [6, 8, 13] efter behandling med lågmolekylärt heparin, som i ett fall uppkommit först efter tolv dagars behandling [13]. Hui et al påvisade hepatocytnekros men fann ingen histologisk kolestas trots tredubblat ALP-värde [8]. I vårt fall var ALP och transaminaser betydligt mer förhöjda, vilket kan förklara att tecken till intracellulär kolestas sågs i den första leverbiopsin. Dessa var helt försvunna i den andra leverbiopsin.

Trots fullständig remission kan det inte uteslutas att patientens AAT-brist bidrog till leverskadan. Tecken till intracellulär kolestas kan ses i hepatocyter, kapillärer och gallgångarna hos kolestatiska spädbarn med AAT-brist; mer sällan hos vuxna med AAT-brist som inte haft allvarlig leversjukdom som barn. AAT-brist kan tänkas öka känsligheten för läkemedelspåverkan och risken för toxisk hepatit. I vårt fall hade patienten tidigare aldrig visat några tecken till leverdysfunktion eller läkemedelsreaktioner. Så vitt vi vet är detta första gången laboratoriemässiga parametrar och biopsiverifierade tecken på intracellulär kolestas och allvarlig hepatocellulär skada har beskrivits efter dalteparinbehandling. De histologiska fynden i två leverbiopsier indikerar starkt att patienten drabbats av en övergående kombinerad kolestatisk och toxisk hepatit. Leverproven förbättrades snabbt efter att dalteparin seponerats. 

Den enda läkemedelsförändringen de senaste sex månaderna var tillägget av dalteparin 33 dagar före leverskadan. Möjligheten att andra läkemedel var orsaken till leverreaktionen är mindre sannolik, även om en synergistisk effekt inte kan uteslutas. Andra fallrapporter talar för att transaminasstegring och även kolestatiska reaktioner kan orsakas av flera olika typer av lågmolekylärt heparin. Med tanke på den stora användningen av lågmolekylärt heparin kan man överväga upprepade kontroller av levervärdena hos patienter med risk för att utveckla leverpåverkan.