Kolmonoxid (CO) är en färg- och luktfri gas som bildas vid ofullständig förbränning av kolväten. Den upptäcktes år 1799 av Priestley, som också beskrev dess fysikaliska egenskaper [1]. Ända sedan människan började utnyttja eldstäder har kolmonoxidförgiftning med ofta fatal utgång förekommit! I begynnelsen av industrialiseringen användes ofta träkol som energikälla i järnverken, och kolmilorna skördade talrika förgiftningsoffer. Än idag utgör CO en av de främsta orsakerna till förgiftning; i t ex USA räknar man med att det sker ungefär 5000 sådana dödsfall per år, varav cirka 600 är accidentella, medan det stora flertalet är avsiktliga (mord eller självmord) [2].


Toxicitet
Mekanismen för COs toxicitet, nämligen att binda till hemoglobin och därmed tränga undan syre, klarlades principiellt av Bernard år 1857, och studerades vidare av Haldane vid slutet av 1800-talet [3, 4]. Sedermera, under första halvan av 1900-talet, visade olika studier att CO har >200 gånger större affinitet än syrgas till hemoglobin [5, 6]. När CO binder till hemoglobin bildas karboxihemoglobin, vilket leder till ytterst begränsad syretransporterande förmåga hos blodet, men också till vänsterförskjutning av hemoglobinets syredissociationskurva. Detta leder i sin tur till försvårat syreavlämnande och därmed till perifer ischemi. Emellertid påverkar CO även den inre miljön i cellerna och stör tex cellandningen genom att blockera intracellulära oxidoreduktaser (cytokrom–oxidassystemet) [2, 7].
Inhalerad CO tas snabbt upp i cirkulationen via lungorna och ger uttalad systemtoxisk påverkan [4, 7]. Förgiftningssymtomen utgörs initialt av ökad andningsfrekvens, huvudvärk, yrsel och illamående (Tabell I). Kraftigare reaktioner yttrar sig som kramper, medvetslöshet, cirkulations- och andningssvikt och slutligen död. Hos personer med hjärt- och kärlsjukdomar förvärras symtomen, och även lättare förgiftning kan ge allvarliga effekter. Dödsorsaken vid akut CO-förgiftning utgörs av cerebral hypoxi samt kardiell toxicitet (ledande till arytmier och myokardischemi) [7, 8]. Vidare kan CO orsaka mycket allvarlig fosterpåverkan. Detta beror på att fostrets blod har lägre PaO2 än modern och vänsterförskjuten syre–Hb-dissociationskurva, vilket innebär att karboxihemoglobinnivån kommer att vara 10–15 procent högre vid jämviktskoncentration i fostrets blod [7].


Endogen produktion
Redan i slutet av 1800-talet var det känt att blod från djur och människor innehåller små mängder av en då okänd gas. År 1898 föreslog Nicloux och Saint-Martin att denna skulle vara CO [9]. Man antog att rökning och andra luftföroreningar utgör källan till blodets halt av CO [2, 3], men också andra förklaringar har länge förelegat. Nicloux beskrev år 1927 att hund uppvisar en basalnivå av karboxihemoglobin, och han föreslog att gasen produceras endogent [3].
Under 1940-talet hade analystekniken utvecklats så pass att den svenske fysiologen Torgny Sjöstrand kunde bevisa en endogen produktion av CO. År 1951 visade han att CO bildas fysiologiskt i organismen till följd av nedbrytning av hemoglobin [9].

Mekanism. CO bildas endogent genom katabolism av hem i en mängd om cirka 500 µmol/dygn i en reaktion som katalyseras av ett mikrosomalt enzym, hemoxygenas (HO; se nedan) [10]. Tenhunen och medarbetare visade år 1969 att ekvimolära mängder biliverdin-IXa, fritt järn (Fe2+) och CO bildas då HO katalyserar det första och hastighetsbegränsande steget vid nedbrytning av hem (Figur 1). Nedbrytningsreaktionen kräver aktivitet av mikrosomalt NADPH-cytokromP450-reduktas (NADPH= nikotinamidadenindinukleotidfosfat), som donerar en elektron till molekylärt syre och initierar oxidativ klyvning av kolbryggan (a-metenbryggan) mellan pyrrolringarna 1 och 2 i hems porfyrinstruktur [12]. CO kan också bildas i organismen via enzymatisk lipidperoxidation (nedbrytning av fleromättade fettsyror), men denna källa anses obetydlig för den normala basala produktionen [3, 13].
I stort sett all CO i kroppen elimineras via lungorna i oförändrad form. Mindre än 1 procent oxideras till koldioxid [2].

Förråd. Fysikaliskt löst CO utgör endast 1 procent av kroppens förråd, medan merparten av kroppens CO är bunden till hemoglobin, men även till tex myoglobin (cirka 10–15 procent) i skelettmuskulaturen [2].


Gasformig mediator
År 1987 publicerades de första bevisen för att EDRF (endothelium derived relaxing factor) är en gas, nämligen kväveoxid (NO) [14]. Att en fri radikal, som tidigare enbart betraktats som giftig för kroppen, kan fungera som en fysiologisk budbärarsubstans och utöva viktiga biologiska effekter öppnade för ett helt nytt synsätt på signalmolekyler. Marks och medarbetare föreslog år 1991 att endogent producerad CO utgör en NO-liknande signalsubstans [15].
Bägge gaserna har liknande effekt på en rad vävnader. Ingen av gaserna lagras i transmittorvesikler, utan produceras vid behov genom enzymverkan och frisätts (från nervändslut och från andra typer av vävnad) av en rad olika stimuli genom aktivering av specifika enzymer. Bägge diffunderar fritt till effektorvävnaden och aktiverar inte någon membranreceptor, utan verkar genom att binda direkt till intracellulära proteiner.
CO signalerar intracellulärt, beroende på celltyp, genom att aktivera antingen guanylatcyklas eller p38 mitogenaktiverat proteinkinas (MAP-kinas) [16]. Detta kan medföra tex glatt muskelrelaxation, påverkan på cytokinfrisättning, reglering av cellproliferation (tex hämning av T-cellsproliferation) eller cytoprotektion, för att nämna några effekter (se nedan).
Endogent CO kan ha en roll som neurotransmittor/neuromodulator i autonoma nervsystemet, mediator i immunsystemet, parakrint verkande signalsubstans i cirkulationsapparaten samt utgöra en komponent i koagulationskaskaden [16].


Hemoxygenas
Enzymsteget, dvs HO, vid endogen produktion av CO från hem klarlades av Schmidt, som hos råtta identifierade ett mikrosomalt enzym som oxidativt klyver hem till CO, biliverdin (som omvandlas i cytosolen till bilirubin) och fritt järn (Fe2+) [13, 17]. Olika isoformer av HO började identifieras i slutet av 1970-talet [12].
HO finns i tre olika isoformer: inducibelt HO-1 samt de konstitutiva HO-2 och HO-3. Den sistnämnda är senast upptäckt och uppvisar, till skillnad från de övriga två isoformerna, ingen katalytisk aktivitet, utan den tros medverka vid hemberoende cellulär aktivitet. Specificitet hos enzymsystemet för metallen i porfyrinstrukturen saknas, vilket gör att andra metalloprotoporfyriner (tex zinkprotoporfyrin) kan tävla med hem om platsen i fickan och på så vis utgöra antagonist till HO [11, 12]; Grundemar och Ny [18] manar emellertid till viss försiktighet i tolkandet av resultat erhållna med sådana farmakologiska verktyg.
HO är evolutionärt ett mycket väl konserverat enzym och förekommer i såväl prokaryota organismer som i växt- och djurriket. Detta tyder på viktiga fysiologiska roller för HO, av vilka CO-produktion kan vara en betydelsefull funktion [19]. Det konstitutiva HO-2 uttrycks i en rad vävnader [11]. HO-1 har visat sig identiskt med ett sk heat shock protein (HSP32). Denna isoform kan uppregleras av en mängd olika stimuli (som tex hem självt, proinflammatoriska cytokiner, tungmetaller eller ischemi) och kan spela en aktiv roll i kroppens naturliga inflammationsförsvar [3]. Vid induktion av HO-1 minskar nivån av fritt, intracellulärt hem, vilket annars skulle verka cytotoxiskt [11, 12]. Dessutom (som redan nämnts) bildas CO, som förmodas fungera som signalmolekyl i olika system. Även bilirubin bildas, vilken är en möjlig mediator av HO-1-systemets effekter genom att utgöra en potent antioxidant, antimutagen och antikomplementär faktor. Både CO och bilirubin har visat sig ha skyddande effekter på organismen (vid »fysiologiska« koncentrationer) och har därför föreslagits fungera cell- och vävnadsprotektivt [3, 20].


Neurogen signalsubstans
Endogent bildat CO kan i analogi med NO spela en roll som neurotransmittor/neuromodulator i såväl centrala som perifera nervsystemet [3, 21]. HO-2 har demonstrerats immunhistokemiskt i centrala nervsystemet [12] och i perifera nervsystemet i bla nedre esofagussfinktern på katt [22]. Vidare har CO-erg neurotransmission implicerats i experiment där de neurogent utlösta effektorsvaren kunnat blockeras av någon metalloprotoporfyrin [18]. I centrala nervsystemet kan CO delta i minnesfunktionen (long term potentiation) [23], i biologiska rytmer [24], i den neuroendokrina axeln [25] samt i kardiovaskulär övergripande kontroll [23, 26]. I enteriska nervsystemet (dvs den självständiga underavdelning av autonoma nervsystemet som deltar i regleringen av mag–tarmkanalens funktioner) fungerar CO tillsammans med NO som inhibitorisk kotransmittor [27].


Vaskulära effekter
CO är en potent vasodilatator och kan delta i regleringen av blodtryck och perifert blodflöde. HO uttrycks konstitutivt och kan också induceras av bla proinflammatoriska cytokiner, i endotelceller och blodkärlsmuskulatur. I likhet med NO åstadkommer CO relaxation av glatt muskulatur genom att aktivera den andra budbäraren cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP) via stimulering av guanylatcyklas i muskelcellen. Vidare kan CO genom att stimulera cGMP i trombocyter förhindra trombocytaggregation [28]. CO utgör ett skydd mot oxidativ stress [29], men har också föreslagits vara en skyddsfaktor vid utvecklingen av ateroskleros [30].
Induktion av HO-1 verkar antiinflammatoriskt genom att bla åstadkomma modulation av uttrycket av adhesionsmolekylerna P- och E-selektiner på endoltelytan, vilka deltar i rekryteringen av leukocyter till inflammationshärden [31]. Vidare kan CO mediera den antiinflammatoriska effekten som påvisats för HO-systemet genom att bibehålla blodflödet i inflammationsområdet. På så vis motverkas effekter av koagulation och trombos som kan ge anoxi och vävnadsdöd/nekros. Dessutom hämmas direkt eller indirekt bildandet av fria radikaler och expressionen av inducibelt kväveoxidsyntas (se också nedan) [3]. Expression av HO-1 på proteinnivå är en indikator för cellulär stress och skada. I vissa rapporter har man också använt CO som en mätbar markör i utandningsluften för att kvantifiera oxidativ stress och inflammation. Vid experimentell xenogen hjärttransplantation fann man att CO (via induktion av HO-1) föreföll kunna skydda graftöverlevnad genom en vaskulär mekanism [32]. Andra studier har visat att CO kan skydda mot ischemi/reperfusionsskada [33]. Vidare kan CO verka tumoristatiskt, se nedan.
Pyrrolidinditiokarbamat (PDTC) är en antioxidant som kan åstadkomma uppreglering av HO-1 på gen- och proteinnivå i bla levern. Detta leder till sinusoiddilatation, och substansen kan därför vara användbar för prekonditionering mot ischemi/reperfusionsskada [34, 35]. Man har också funnit att PDTC kan inducera HO-1 i den humana koloncancer-cellinjen DLD-1. Detta har väckt en förhoppning att PDTC kan användas som ett cytostatikum [36].


Interaktion mellan CO och NO
HO kan vara ett NO-detoxifierande system både normalt och vid patofysiologiska processer. CO tycks kunna verka tumoristatiskt bla genom att hämma NO-medierad dilatation av tumörkärlbädden [37], men detta är ofullständigt klarlagt, eftersom CO i sig är en vasodilatator. Det nära släktskapet mellan NADPH-cytokromP450-reduktas (som är en kritisk kofaktor för HOs verkan [Figur 1]) och NO-syntas (NOS) gör att detta senare enzym också kan donera elektroner till HO. Denna process kan, i sin tur, accelerera katabolismen av hem och därmed öka produktionen av CO. De minskade hemnivåerna verkar nedreglerande på det heminnehållande NOS-proteinet [17]. Eftersom NOS (troligen framför allt iNOS) inducerar HO-1-aktivitet (vilket i sin tur leder till hämmad NOS-produktion) kan HO utgöra en mekanism genom vilken NO begränsar sin egen verkan [17]. En gynnsam effekt av CO-produktion, via uppreglering av HO-1, tycks mest belagd vad gäller förhindrande av ischemi/reperfusionsskada vid organtransplantation [35].


Terapeutisk roll
CO är en, via HO-systemet, endogent producerad gas, som förefaller ha en rad viktiga funktioner i organismen i fysiologiska såväl som patofysiologiska situationer.
En rent terapeutisk roll för CO förefaller inte otrolig inom en relativt nära framtid, eftersom det finns farmakologiska verktyg tillgängliga för att stimulera eller blockera CO-produktionen.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.