Vart tog principen om försiktighet vägen?

Coxibernas femåriga historia på läkemedelsmarknaden har varit turbulent, och i februari 2005 har ett nytt kapitel skrivits. Tre studier som belyser de kardiovaskulära riskerna med COX-2- selektivt hämmande läkemedel (coxiber) har nyligen publicerats i New England Journal of Medicine [1-3] (Fakta 1) och kommenteras i två ledare i samma nummer [4, 5].
I september 2004 drogs ett av världens mest sålda läkemedel, Vioxx (rofecoxib), in under stort rabalder. Indragningen gjordes av tillverkaren Merck när studien APPROVe visade ökad risk för hjärtinfarkt och andra allvarliga hjärt– kärlsjukdomar hos patienter behandlade med rofecoxib jämfört med placebo. Den studien har nu publicerats [1]. De här riskerna fanns beskrivna redan i den första stora jämförande, randomiserade studien med rofecoxib, VIGOR [6], som publicerades 2000. Där sågs en femfaldig ökning av risken för hjärtinfarkt med rofecoxib. Den förklarades av tillverkaren inte bero på att rofecoxib skulle vara riskabelt utan på att jämförelsesubstansen naproxen skyddade mot hjärtinfarkt. Det var en möjlig men helt obevisad förklaring [7]. I stället för att undersöka om misstankarna mot rofecoxib var välgrundade genomförde företaget en omfattande marknadsföring med hänvisning till rofecoxibs fördelar ur gastrointestinal synvinkel.
Celecoxib, som introducerades på marknaden ungefär samtidigt som rofecoxib, kunde i den första jämförande studien som publicerades, CLASS [8], inte beslås med ökade kardiovaskulära biverkningar. Det berodde möjligen på att samtidig medicinering med acetylsalicylsyra i lågdos var tillåtet i CLASS men inte i VIGOR – ett tillägg som i både teorin och praktiken eliminerar fördelen med COX-2-selektivitet.
Publiceringen av CLASS blev i stället kritiserad för att inte hela studien redovisades enligt det ursprungliga protokollet [9].
När APPROVe avbröts kunde rofecoxibs kardiovaskulära riskprofil inte längre förnekas av Merck. När flera andra studier med coxiber också pekade på ökad kardiovaskulär risk återväcktes hösten 2004 frågan om det var COX-2-selektiviteten som var orsaken till den ökade risken.

Pfizer borde visat återhållsamhet
När Vioxx drogs in efterlyste vi i Läkartidningen (liksom andra i internationella medicinska tidskrifter) återhållsamhet och ödmjukhet från de företag (Merck och Pfizer) som marknadsför coxiber tills kunskapsläget klarnat [10].
Pfizer valde i stället att gå på offensiven. I stora annonskampanjer under hösten 2004 bestred Pfizer att det var fråga om en klasseffekt. »Ingen ökad risk för hjärt–kärlhändelser jämfört med placebo eller NSAID« var Pfizers budskap i helsidesannonser för Celebra – »en vän för livet« [11]. Pfizer fick stöd i sin argumentation av medicinska auktoriteter och på ledarplats i Dagens Medicin [12].
En svaghet i argumentationen var dock att den byggde på retrospektiva epidemiologiska studier. Någon prospektiv, randomiserad studie från kardiovaskulär säkerhetssynpunkt med celecoxib hade aldrig genomförts men pågick. När så studien APC [2] – en studie med liknande upplägg som APPROVe – avbröts i december 2004 för att behandling med celecoxib orsakade fler kardiovaskulära komplikationer än placebo innebar det ett kraftigt bakslag för Pfizer och gav ny näring till frågan om huruvida de kardiovaskulära riskerna var en följd av COX-2-selektiviteten, dvs en klasseffekt.
Liknande misstankar hade uppkommit i studier av nyare coxiber som valdecoxib (Bextra) och dess prodrug parecoxib (Dynastat) [13], etoricoxib (Arcoxia) [14] och lumaricoxib (ej registrerat i Sverige) [15].
Ytterligare en randomiserad, placebokontrollerad studie om parecoxib/valdecoxib som smärtlindring efter kranskärlsplastik har nu visat en signifikant ökad risk för allvarliga kardiovaskulära händelser [3].
I paniken efter det att APC-studien avbröts avslutades i förtid också en studie som jämförde naproxen, celecoxib och placebo vid Alzheimers sjukdom (ADAPT). Vid en preliminär granskning av materialet framkom misstanke om att även naproxen kunde öka risken för kardiovaskulära komplikationer – en fråga som kommer att utredas närmare av den amerikanska läkemedelsmyndigheten, FDA [16].

Senfärdiga myndighetsreaktioner
Den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMEA, har nu skärpt kontraindikationerna och varningarna för samtliga coxiber vad gäller de kardiovaskulära riskerna [17].
Även den amerikanska läkemedelsmyndigheten har vidtagit liknande åtgärder och genomför en omfattande granskning av hur frågan om coxibernas hjärt–kärlrisker har hanterats. FDA har blivit starkt ifrågasatt för att inte ha vidtagit tillräckliga åtgärder då de kardiovaskulära riskerna borde ha varit uppenbara långt tidigare. FDAs kritiker har hävdat att skandalen med coxiber i omfattning endast kan jämföras med talidomidkatastrofen på 1960-talet.
Försök till beräkningar har gjorts, som hävdar att i enbart USA har 88000– 140000 extra hjärt–kärlhändelser (huvudsakligen hjärtinfarkter) inträffat på grund av medicinering med coxiber, varav uppskattningsvis 30000–40000 varit dödliga [18].
Paradoxalt är nu att den av coxiberna (rofecoxib) som har bäst dokumentation vad gäller både gastrointestinala fördelar och kardiovaskulära nackdelar inte finns tillgänglig på marknaden, medan övriga med osäkrare dokumentation finns kvar med skärpt varningstext. Risken är överhängande att coxiber försvinner helt, så att den begränsade patientgrupp med hög risk för gastrointestinala men låg risk för kardiovaskulära komplikationer inte får tillgång till dem.

Hur kunde skadorna bli så omfattande?
Med facit i hand finns det anledning att ställa de kritiska frågorna om hur marknadsföring och försäljning kunde fortgå så ohejdat och så länge när välgrundade misstankar om coxibernas risker fanns redan år 2000.
En omständighet som bidrar till att biverkningar som hjärtinfarkt och stroke inte uppmärksammats i vardagssjukvården är att de här sjukdomarna är vanliga i de patientgrupper som behandlats med coxiber. Det är till och med rimligt att anta att många läkare valt coxiber framför traditionella NSAID till patienter med hög kardiovaskulär risk (där behandlingen numera är kontraindicerad), eftersom coxiberna marknadsfördes med allmänna säkerhetsargument. Om några av dessa patienter drabbades av hjärtinfarkt eller stroke tolkades sjukdomen som en följd av välkända kardiovaskulära riskfaktorer snarare än som en följd av coxibmedicineringen.
I det enskilda fallet är det naturligtvis omöjligt att bevisa att det var just användningen av coxiber som var bidragande orsak till hjärtinfarkten. Välkänt läkemedelsrelaterade händelser, som levertoxicitet, rabdomyolys, epidermal nekrolys m fl, har större chans att bli uppmärksammade som läkemedelsbiverkningar, men systemet med spontanrapportering är uppenbart otillräckligt för att fånga en risk av det här slaget. Endast välgjorda, randomiserade, jämförande prövningar med noggrann uppföljning kan ge svar på frågorna.
Läkemedelsföretagen Merck och Pfizer (tidigare Pharmacia) har också samtidigt enträget hävdat att coxiberna inte medförde ökad kardiovaskulär risk, vilket till stor del bidragit till den omfattande användningen även bland patienter med hög risk för hjärt–kärlsjukdom. I USA har användningen dessutom stimulerats av att coxiberna aktivt marknadsförts direkt till konsumenterna – en företeelse som nu starkt ifrågasätts i USA.
I Europa är sådan reklam av receptbelagda läkemedel inte tillåten. I stället går företagen omvägar genom »Fråga doktorn«-sajter, som tex Forumdoktorn, (samarbetsprojekt med Pfizer) [19], där patienterna ofta får rådet att be sin doktor att skriva ut Celebra eller kampanjer av typen »Leva med ledvärk« (sponsrad av Pfizer). Coxibskandalen kommer säkert att få återverkningar på debatten om marknadsföring av receptbelagda läkemedel direkt till konsumenterna, även i Europa.

Misstänkt klasseffekt
Evidensen för att den kardiovaskulära risken med coxiber gäller inte bara för rofecoxib utan för alla coxiber har nu växt så starkt att både EMEA och FDA talar om en klasseffekt [17]. Redan tidigt kunde man på teoretiska grunder misstänka en klasseffekt utifrån coxibernas effekt på balansen mellan (det protrombotiska) tromboxan A2 och (det antitrombotiska) prostacyklin [7].
Tyvärr gjordes inte de studier som borde ha gjorts på ett tidigt stadium – om inte förr så åtminstone efter publiceringen av VIGOR år 2000. Under kontrollerade former hade då studier med fokus på de kardiovaskulära säkerhetsfrågorna kunnat göras, och långt tidigare än vad som nu blev fallet gett svar på de viktiga säkerhetsfrågorna. I stället genomförde företagen studier där patienter med ökad kardiovaskulär risk var exkluderade. Företagen hävdade att kardiovaskulär säkerhet skulle belysas i studier på patienter med kolonpolypos, Alzheimers sjukdom mfl.
I en av ledarartiklarna i New England Journal of Medicine påpekas att Pfizer redan år 2000 hade slutfört en studie vid Alzheimers sjukdom, där celecoxibbehandlade hade fler hjärt–kärlhändelser men att den studien inte publicerades förrän 2005 [5].
Ansvaret faller tungt på läkemedelsföretagen Merck och Pfizer för att man inte tagit riskerna på allvar och för att man marknadsfört coxiberna hämningslöst.
Ansvaret faller också på läkemedelsmyndigheterna, som inte initierat eller krävt ordentliga säkerhetsstudier och inte tillräckligt kraftfullt varnat förskrivare och allmänhet för den bristfälliga dokumentationen.

Vilken läxa bör vi lära?
Vi kan med fem års turbulenta erfarenheter av coxiberna på marknaden dra några slutsatser:
Med tanke på verkningsmekanismen, COX-2-selektiviteten, fanns redan på teoretisk grund anledning att befara ökad risk för hjärt–kärlbiverkningar.
När påtagligt ökade risker visades i studier som VIGOR ledde det inte till försiktighet utan till ökad aggressivitet i marknadsföringen. Läkemedelsmyndigheterna reagerade sent och tandlöst.
De säkerhetsstudier som borde ha gjorts blev inte utförda. Studier med primär inriktning på säkerhet borde snarast ha gjorts på patienter med hög kardiovaskulär risk – inte bara som sekundärt effektmått på andra patientgrupper.
Vi kommer aldrig att få en säker uppfattning om hur många extra kardiovaskulära händelser eller dödsfall coxiberna bidragit till, eftersom sjukdomarna är vanliga och uppföljningssystemen otillräckliga.
Det har blivit svårare att använda patientintresset som argument för att receptbelagda läkemedel skall kunna marknadsföras direkt till konsumenterna.
Förtroendet för två av världens största läkemedelsföretag, Merck och Pfizer, har rubbats och kommer att få återverkningar på all marknadsföring från företagen.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Båda författarna är medlemmar i Svensk förenings för allmänmedicin läkemedelsråd (SFAM.L). Jan Håkansson är ordförande i Jämtlands läns läkemedelskommitté, Peter Rosenberg är informationsläkare i Gävleborgs läns läkemedelskommitté.