Amiodaroninducerad tyreotoxikos – en förutsägbar komplikation

David Nathanson och medarbetare skrev en intressant och tankeväckande fallbeskrivning om amiodaroninducerad tyreotoxikos i LT 16/2005 [2]. Läkemedlet sattes in eftersom patientens förmaksflimmer inte kunnat behandlas med flera andra läkemedel. Efter tre års behandling, vilket författarna med stöd av litteraturen framhåller vara den genomsnittliga debuttiden för denna komplikation, fick patienten tilltagande sömnstörning, ofrivillig viktnedgång med 5–6 kg, handtremor, huvudvärk, ömhet på halsen samt ankelsvullnad.
Patienten sökte då sin husläkare som kontaktade behandlande kardiolog som i sin tur remitterade patienten till endokrinologmottagning. Utredningen ledde fram till att patienten sannolikt hade den form (typ 2) av amiodaroninducerad tyreotoxikos som anses vara vanligast, nämligen tyreotoxikos som följd av destruktionstyreodit, dvs utan hypertyreos. Mindre vanlig är den form (typ 1) som uppträder hos patienter med tidigare känd tyreoideaabnormitet. Denna klassificeras som tyreotoxikos med hypertyreos, dvs såväl ökad produktion som ökad insöndring av tyreoideahormon [3]. Distinktionen är viktig för valet av behandling. Bedömt från behandlingsresultatet i detta fall hade patienten möjligen båda typerna av tyreotoxikosmanifestation.

Frågor
Den utförliga och väl formulerade fallbeskrivningen ger upphov till en rad frågor och kan ligga till grund för en mer rationell uppföljning av denna komplikationsfyllda behandling än vad som förefaller ha skett i detta fall. Vilka tidsperspektiv rörde det sig om, dels från symtomdebut tills patienten sökte läkare, dels från denna tidpunkt tills patienten fick endokrinologkontakt? Kan författarna göra någon uppskattning om vilka kostnader det rörde sig om för patienten och sjukvården innan adekvat diagnos blev fastställd och behandling sattes in?
Var patienten medveten om sitt flimmerrecidiv, och, i så fall, när ägde det rum? Det är ju inte helt oviktigt att en patient i denna situation med hög sannolikhet får tillbaka sitt förmaksflimmer i samband med utvecklingen av tyreotoxikos, kanske också hjärtsvikt. Mätning av B-typ natriuretisk peptid (BNP eller N-terminalt proBNP) hade kunnat belysa graden av hjärtpåverkan under inflytande av de höga tyreoideahormonkoncentrationerna. Snabb diagnostik torde alltså vara angelägen även av medicinska skäl.
Slutligen, hur planerar vederbörande kardiologklinik den laboratoriemässiga uppföljningen av amiodaronbehandling? Hur kvalitetssäkras klinikens läkare med avseende på kunskaper om de ibland mycket svåra komplikationerna?

Vanlig komplikation
Tyreoideasjukdom är ju inte helt ovanlig i den allmänna populationen, även om tyreotoxikos tillhör ovanligheterna jämfört med hypotyreos. Just i förmaksflimmersammanhang är förstås tyreotoxikos särskilt aktuell. Samtliga kliniska laboratorier i landet torde därför kunna hjälpa till omgående med diagnostiken. TSH och T4 fritt torde analyseras dagligen medan (totalt) T4 nu analyseras mer sällan.
Det är ju heller inte helt ovanligt med amiodaronutlöst tyreotoxikos – ca 2,5 procent efter 18 månader, ca 35 procent efter tre år [4, 5] – ej heller är komplikationen helt okänd i litteraturen, vilket författarna också beskriver väl. Fasstexten anger däremot i tabellen om vanliga biverkningar (>1/100): »hypertyreos (1–3 %)«, således en inte helt adekvat beskrivning av risken att utveckla tyreotoxikos hos en långtidsbehandlad patient. Påpekas bör dock att frekevensen av skilda biverkningar varierar med källa för informationen. Medan sköldkörtelbiverkning dominerar i vissa datasammanställningar dominerar lungpåverkan respektive hjärtrytmrubbning i andra [6]. Bilden formas i betraktarens öga!

Informera patienten!
Bipacksedeln för Cordarone har svensk text avsedd som patientinformation. Här står bland annat under Biverkningar: »Vanliga: Trötthet, yrsel, huvudvärk och sömnlöshet som kan försvinna även vid fortsatt medicinering. Avmagring. Svårighet att samordna rörelser, darrningar och mardrömmar. Symtom som svettningar, rastlöshet, ökad hjärtverksamhet och viktnedgång kan bero på för hög och trötthet på för låg sköldkörtelfunktion – – –.«
Men, so what? Vad gör patienten? Jämför med den patientinformation som finns tillgänglig från Wyeth och från FDA [7]. I avsnittet »What are the possible or reasonably likely side effects of Cordarone Tablets?« står att läsa: »Cordarone Tablets can cause serious side effects that lead to death including lung damage, liver damage, and worse heartbeat problems.« Om tyreoideaproblem heter det bl a: »Call your doctor if you have weight loss or weight gain, restlessness, weakness, heat or cold intolerance, hair thinning, sweating – – – or swelling of your neck (goiter).« Denna »Medication Guide« är godkänd av FDA, som kräver att den skall ges till patienterna i samband med att läkemedlet dispenseras [8].
Det skulle vara intressant att veta hur patienten själv upplevde denna komplikation, liksom vilken information patienten fick om risken för komplikation och vilka råd som gavs. Jag är övertygad om att adekvat information rätt förmedlad till patienter har ett betydande värde för en effektivare sjukvård!
Det vore också intressant att veta vilka riktlinjer som följs i Sverige för denna typ av läkemedelsbehandling, dess övervakning och behandling. I en aktuell sammanställning av rekommendationer i litteraturen identifierades inte mindre än 43 artiklar i ämnet, med betydande skillnader mellan rekommendationerna [9]. Nyligen redovisade en grupp experter på tyroideaområdet samlade europeiska erfarenheter [5]. I samma häfte av Läkartidningen (16/2005, sidan 1221) omtalas för övrigt att man i USA har en kampanj för ökad patientsäkerhet i sjukvården!

Adekvat laboratoriemässig uppföljning
Författarna framhåller svårigheterna med den kliniska diagnostiken av tyreoideafunktionsrubbning under amiodaronbehandling. Det är därför logiskt att basera terapiuppföljningen på laboratoriemätningar.
Det förefaller mig som om den aktuelle patienten skulle ha kunnat organisera snabbare och för alla parter mindre kostsamma beslut om han förutom muntlig och skriftlig information försetts med remiss för laboratorieundersökning – TSH, T4 fritt, T3, TPO-antikroppar (TPOAb) – att använda vid misstänkt symtomdebut. Samma undersökningar bör givetvis göras före insättning av behandlingen, vilket påpekades av Ernst Nyström och medarbetare för 20 år sedan [10]. Det hade heller inte varit särskilt komplicerat eller kostsamt att regelbundet mäta TSH och T4 fritt med ca 3 månaders intervall efter insättningen av behandling, eventuellt också T3 och TPOAb av och till, särskilt om mätvärdena är svårtolkade [11, 12].
Kanske har T3-ökning högst diagnostiskt värde för påvisande av tyreotoxikos [13]. Mätvärdena för tyreoideahormoner i fallbeskrivningen – som hänför sig till fria, inte totala T4 och T3 som uppgivits – är väl förenliga med denna uppfattning. Framför allt sågs en uttalad koncentrationsökning av T3 fritt trots att patienten företedde tecken till inflammerad sköldkörtel (stor, ömmande) och trots behandlingen med amiodaron, dvs faktorer som tenderar att sänka koncentrationerna av fritt och totalt T3 i förhållande till fritt och totalt T4.
Det kan vara lättare att tolka laboratorievärdena vid symtomdebuten om de ställs mot bakgrunden av en långtidsuppföljning av metabola ändringar, som amiodaron normalt åstadkommer i hypotalamus-, hypofys- tyreoidea-vävnadssystemet [11, 14].
Även annan form av regelbunden laboratoriekontroll är motiverad mot bakgrunden att amiodaron även kan påverka metabolismen av perorala antikoagulantia [15].

Inflammationsmarkörer
De nämnda prevalensuppgifterna talar för att frågan om komplikationer inte är om de uppträder utan när. Ökade satsningar måste därför göras på tidig diagnostik.
Författarna hänvisar till att mätning av IL-6 skulle vara av värde för differentialdiagnostiken av typ 1 från typ 2. IL-6-mätning är emellertid ingen stor artikel vid kliniska laboratorier. Dessutom torde enstaka mätvärden vara svårtolkade. Det diagnostiska värdet är också ifrågasatt [16]. Däremot skulle idag mätning av denna och andra inflammationsmarkörer, eventuellt även celladhesionsmolekyler och andra substanser som förmedlar cell-till-cellkommunikation, kunna ha ett klart forskningsmässigt intresse. En förutsättning är att prov tas samtidigt med de regelbundna tyreoideafunktionskontroller som skisseras ovan.
Ökande koncentrationer skulle alltså kunna indikera destruktionstyreoidit under uppsegling. Ett nationellt samarbete skulle vara en effektiv väg att nå klarhet om frekvent mätning av inflammationsmarkörer etc vore av värde. Kanske kan man denna väg också klarlägga om IL-6 och eventuella övriga cytokiner är mediatorer i den inflammatoriska processen eller enbart markörer [17].

Patogenes
Uppkomstmekanismerna för destruktionstyreoidit efter amiodaron är fortfarande oklara. Det har hävdats att såväl amiodaron som dess metaboliter skulle vara cytotoxiska mot flera typer av celler, exempelvis i tyreoidea, lungor och lever [11, 18]. Eftersom amiodaron och dess metaboliter har hög grad av vävnadsbindning kan de föreligga i hög koncentration även lång tid sedan behandlingen avslutats, vilket skulle innebära att det i det akuta skedet inte har någon påtaglig effekt på tyreotoxikosmanifestationen att sätta ut amiodaron.
Effekten kan också vara förmedlad genom jodid. Som Nathanson och medarbetare framhåller medför amiodaronbehandling ökning av jodidinnehållet i sköldkörteln. Ökningen är särskilt markant hos patienter med tyreotoxikos [19]. Jod/jodidtillförsel har ansetts påverka uppkomst av autoimmun tyreoidit hos människa och i experimentdjur. Nyligen har man också visat att tyreoideafolliklar som odlas med hög jodidkoncentration i mediet ökar uttrycket av gener som kan modulera lymfocytfunktioner [19, 20]. Intressant nog har det nyligen blivit möjligt även i Sverige att mäta jodinnehållet i sköldkörteln med röntgenfluorescensteknik, vilket öppnar nya vägar för uppföljning av amiodaronbehandling [21].
En ökad förståelse för de patogenetiska mekanismerna skulle rimligen öka möjligheterna för preventiva åtgärder mot komplikationer från amiodaronbehandling. Återigen skulle det då vara en fördel att sätta in behandling så snart det finns biokemiska hållpunkter för tyreoideapåverkan.

I Läkartidningens elektroniska arkiv http://ltarkiv.lakartidningen.se är artikeln kompletterad med fullständig referenslista